质子泵抑制剂对快速起搏后心房电生理的影响

【摘要】  目的：探讨质子泵抑制剂奥美拉唑对心房快速起搏所致家兔心房电重构的影响。方法：24只家兔随机分为4组：生理盐水组、奥美拉唑组、生理盐水＋起搏组和奥美拉唑＋起搏组。其中生理盐水＋起搏组和奥美拉唑+起搏组，分别在静脉注射生理盐水和奥美拉唑后，以最快的心房1∶1起搏频率(500次/min～600次/min)行快速心房起搏3 h，分别于起搏前、起搏后0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、2.5 h和3 h 测定基础刺激周长分别为200 ms和150 ms时右心房有效不应期(AERP)，并分析AERP的频率适应性。结果：单纯注射生理盐水或奥美拉唑，AERP和其频率适应性无显著改变。心房快速起搏使生理盐水＋起搏组的AERP200-AERP150较起搏前显著缩短 (P<0.05)，频率适应性的指标（AERP200-AERP150）/50 ms显著缩短（P<0.01）。而奥美拉唑+起搏组的AERP和频率适应性未发生显著变化。结论：奥美拉唑对心房不应期无直接影响，但可有效防止心房快速起搏引起的心房电重构。

【关键词】  心房颤动；质子泵抑制剂；奥美拉唑；家兔

    Abstract  Objective:AIM To investigate the effects of proton pump inhibitor(PPI)Omeprazole on tachycardia-induced acute atrial electrical remodeling in rabbits. Methods:Twenty-four rabbits were divided into 4 groups randomly: normal saline (NS) group,Omeprazole group,NS+rapid pacing group and Omeprazole+rapid pacing group. The 1∶1 rapidest atrial pacing was performed in the latter 2 groups following venous injection of NS and Omeprazole, respectively. Atrial effective refractory period was measured at basic cycle length of 200 and 150 ms before pacing and every 0.5 h after the onset of atrial pacing. Results: The AERP and the rate adaptation of AERP had no significant change in normal saline (NS) group, Omeprazole group and Omeprazole + rapid pacing group. Whereas,the AERP200 and AERP150were remarkably shortened in NS+ rapid pacing group (P<0.05，vs.basic value).The rate adaptation of AERP was reversed through the pacing process in NS+rapid pacing group  (P<0.05,vs.basic value).Conclusion:Omeprazole do not directly modify the AERP,but can attenuate the pacing-induced AERP shortening.

    Key words  Atrial fibrillation;Proton pump inhibitor;Omeprazole; rabbit

    有研究发现返流性胃食管炎与房颤的发作有关，使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）返流性胃食管炎可减少阵发性房颤的发作和改善症状［1～3］，提示PPI在治疗返流性胃食管炎的同时干预了房颤的发生，但其机制仍不明确。本研究分析临床上最常用的PPI奥美拉唑对兔心房快速起搏所致的心房电重构的影响，并探讨其可能的机制。

    1  材料和方法

    1.1  实验动物准备

    选取成年家兔24只，体质量1.8 kg～2.5 kg，雌雄不限。以200 g/L氨基甲酸乙酯溶液1 g/ kg 耳缘静脉注射麻醉，建立静脉通道，仰卧固定。分离左右两侧颈外静脉, 分别置入5F电极（Cordis，4极，电极间距1 cm）至右心房用于心房起搏和描记心房电位。连接多导电生理记录仪，调整电极位置，使电极导管记录到大的心房信号A波和小的心室信号V波，同时设定脉宽2 ms，测定起搏阈值，设定2 倍起搏阈值为输出电压。

    1.2  实验分组

    随机分为4组, 即生理盐水＋起搏组（NS+P组）、奥美拉唑+起搏组（OM+P组）、奥美拉唑组（OM组）和生理盐水组（NS组），每组6只。临床上奥美拉唑用于治疗消化道疾病静脉用量一般为1 mg/（kg·d）左右，关于不同剂量PPI对心血管系统影响的报道很少，本研究选定小剂量奥美拉唑4 mg/kg（相当于人类0.4 mg/kg左右）为给药剂量，将注射用奥美拉唑钠（辽宁丹东医创药业生产，药品批准文号：国药准字H20054327）40 mg以生理盐水稀释到10 mL后按公斤体重用量后一次性静脉注射，注射时间为3 min。NS＋P组和NS组注射等量的生理盐水。同时4 组均注射美托洛尔(200 μg/ kg) 及阿托品(40 μg/ kg) 以阻断自主神经对心脏的影响，并以美托洛尔20 μg /（kg·h）和阿托品7 μg /（kg·h）维持静滴。在测定AERP后，奥美拉唑+起搏组和生理盐水＋起搏组以最快的心房1∶1起搏频率行快速心房起搏，分别于起搏后0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、2.5 h和3 h 测定心房有效不应期。

    1.3  右心房有效不应期（AERP）的测量

    基础刺激周长分别为200和150 ms，S1S2程序刺激比例8∶1，以5 ms为步长自不应期内递增扫描，刺激延迟5 s。AERP定义为：S2不引起心房激动的最长S1S2间期。分别重复测3次的平均值为AERP200和AERP150。

    1.4  AERP频率适应性的测量

    以(AERP200-AERP150)/50 ms作为AERP频率适应性判断指标。

    1.5  统计学处理

    所有数据以x±s表示，应用 SPSS10.0 统计软件，采用单因素方差分析（ANOVA），如为非正态分布用非参数的秩和检验。P≤0.05为差异有显著性。

    2  结果

    2.1  奥美拉唑对窦性心率时AERP的影响

    在不给予心房快速刺激的家兔，静脉注射奥美拉唑前后AERP和AERP的频率适应性无明显变化，见表1～表3。

    2.2  奥美拉唑对心房快速刺激时AERP的影响

    NS组，在不给予心房快速刺激的条件下观察3 h，AERP无明显变化；在NS＋P组，AERP显著缩短，AERP200及AERP150分别在起搏2 h 和1.5 h 达最低值，相对缩短量为(21±12) ms 和（18 ±10）ms （P<0.05，与基础值比较）；OM＋P组，心房快速刺激前后AERP无明显变化，见表1、表2。

    2.3  奥美拉唑对心房快速刺激时AERP频率适应性的影响

    NS组，在不给予心房快速刺激的条件下观察3 h，AERP频率适应性无明显变化。在NS＋P组，AERP频率适应性下降，起搏前（AERP200-AERP150）/ 50 ms为0.10±0.06，起搏后3 h 出现逆转，为－0.03±0.05（P<0.01），OM＋P组AERP频率适应性未发生显著变化，见表3。表1  基础起搏周长为200 ms时各组AERP的变化  (略 )表2  基础起搏周长为150 ms时各组AERP的变化  (略 )表3  AERP频率适应性变化  (略 )与0 h 相比， a P<0.05

    3  讨论

    Weigl等［１］使用PPI并发阵发性房颤的返流性胃食管炎患者发现， 78%的患者阵发性心房颤动症状得到改善，28%的患者可以停止服用抗心律失常药物，提示PPI在治疗返流性胃食管炎的同时干预了房颤的发生，但其原因不明。

    本实验应用奥美拉唑对快速心房起搏的家兔进行干预，结果示奥美拉唑可有效抑制快速心房起搏导致的AERP缩短及其频率适应性下降，而单纯应用奥美拉唑，对心房肌的不应期无直接影响。提示奥美拉唑对AERP缩短和AERP频率适应性的影响可能有其它机制。

    有研究表明氧化应激在房颤的发生和维持中起很重要作用［４～7］，主要机制为房颤患者心房肌线粒体内活性氧(ROS)生成增多，损伤线粒体DNA导致生成有缺陷的呼吸链，而呼吸链功能的异常又可生成更多的ROS和自由基［８］。氧化应激还可使线粒体酶活性下降，造成心肌细胞损伤［９］。也有研究显示长时间快速刺激左心房可以诱发持续性房颤［１０］，而心动过速时，心肌细胞氧化应激增加［１１］，所以推测心房快速起搏时同样有心肌细胞的氧化应激增加，而这种氧化应激可能参与了心房肌快速起搏时的电重构。

    最近的研究表明PPI可通过两种机制产生抗氧化及细胞保护作用，一是通过诱导内皮细胞及线粒体产生抗氧化蛋白从而加快自由基的清除，二是抑制ROS生成的主要酶即NADPH氧化酶参与的细胞内自由基的产生，PPI的这种作用可预防发生在心血管系统内的氧化应激［１２］。奥美拉唑预防心房电重构的可能机制是抑制NADPH氧化酶参与的细胞内自由基的产生，其诱导内皮细胞及线粒体产生抗氧化蛋白加快了自由基的清除，从而减轻了自由基对细胞的损害，维持了细胞正常的电生理功能，从而抑制了心房快速激动引起的AERP的缩短和AERP频率适应性的降低。

    本实验的不足在于未能观察心房肌细胞的超微结构改变及离子通道改变，未观察心肌组织及循环中氧化还原状态的变化，所以还不能从细胞及分子水平解释PPI对心房肌电生理的影响，有待进一步研究。

【】
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［４］ Kim YH,Lim DS,Lee JH,et al.Gene expression profiling of oxidative stress on atrial fibrillation in humans［Ｊ］.Exp Mol Med,2003,35 (5):336～349.

［５］ Dudley SCJr,Hoch NE,McCann LA,et al.Atrial fibrillation increases production of superoxide by the left atrium and left atrial appendage:role of the NADPH and xanthine oxidases［Ｊ］.Circ,2005,112(9):1 266～1 273.

　　［６］ Kim YM,Guzik TJ,Zhang YH,et al.A myocardial Nox2 containing NAD(P)H oxidase contributes to oxidative stress in human atrial fibrillation［Ｊ］.Circ Res,2005,97:629～636.

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［１０］ 单兆亮,王玉堂,时向民,等.持续性心房颤动山羊模型的制作［Ｊ］.心脏杂志,2005,17(6):520～522.

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［１２］ Nina G,Schulz S,Becker JC,et al.Novel pleiotropic actions of proton pump inhibitors: induction of heme oxygenase-1 and ferritin in endothelial cells［Ｊ］.Arthe,Throm & Vasc Biol,2006,26(5):194.