药物洗脱支架在预防支架内再狭窄中的作用及临床应用进展
［关键词］ 支架;药物涂层;再狭窄
1987年支架在临床实践中的应用是经皮冠状动脉介入治疗（percutanenous coronary intervention，PCI）领域中的一个里程碑，其后的10余年来，冠状动脉支架植入术成为冠心病（coronary heart disease，CHD）治疗中一种有确切疗效的重要手段，但相当高（10%～50%）的支架内再狭窄（in.stent restenosis，ISR）率限制了支架植入术的发展。随着可在局部缓慢释放抑制血管内皮和平滑肌增殖药物的药物洗脱支架（drug.eluting stent，DES）的应用，ISR率明显降低，大大延缓了支架术后再次行PCI的时间。
1 DES降低支架内再狭窄的机制
PCI术后再狭窄的主要机制:（1）因球囊扩张导致局部血管壁损伤而触发的新生内膜（neointimal，NI）过度增生;（2）紧随球囊放气后而来的血管弹性回缩;（3）晚期的血管重塑导致管径丢失;（4）血栓形成 ［1，2］ 。支架消除了弹性回缩和血管重塑，但不能阻止NI的过度增生;相反，其促进了NI的增生从而导致ISR。DES系统选择具有抗NI增生作用的多种药物单独涂层或以聚合物为载体涂层于支架上，在病变血管局部缓慢释放，从而达到抑制NI增生而降低ISR发生率的作用。
2 DES的涂层药物选择
雷帕霉素（rapamycin，商品名sirolimus）是一种天然 的具免疫抑制特性的大环内酯类抗生素，它可与细胞 内受体蛋白FKBP.12（FK bindimg protein.12）结合，抑制mTOR，升高P27水平，从而抑制cyclin.CDK复合物，最终诱导细胞周期中止在G1 晚期。在血管损伤模型中，雷帕霉素能抑制鼠和人类平滑肌细胞的迁移和增殖，促进血管损伤或支架植入部位再内皮化。猪模型中通过涂在支架顶端的聚合物可将雷帕霉素释放时间延长至28d。有效性研究证实，与裸支架相比28d时DES组NI增生降低50%，但90d和180d时NI增生两组相似，再内皮化两组也类似［3］ 。
紫杉醇是一种抗微管作用物，在动物模型中证实，剂量控制的紫杉醇能高效地抑制血管平滑肌迁移和增殖，主要抑制细胞周期的G0 .G 1 期和G 2 .M期。紫杉醇干扰细胞活化、分泌、信号转导、迁移和细胞分裂，高剂量的紫杉醇会导致炎症细胞丢失、动脉中层变薄，从而增加了支架血栓的危险;但适当地调控剂量可促进血管的再内皮化和正性重塑。采用他克唑浸浴涂层技术证实了猪冠脉模型的药物剂量反应，研究中降低NI增生的效果与雷帕霉素涂层支架类似，在支架植入后28d出现。此外在兔髂骨动脉模型的一个研究中，聚合物涂层、释放200μg他克唑的支架在支架植入后90d有效地抑制了NI增殖。
一氧化氮（NO）具有抑制VSMC增殖、抗血小板聚集作用，以钛.NO合金作为释放源的支架在动物模型中28d时NI增生显著减少4］ 。血管肽素通过抑制相关生长因子的分泌来抑制VSMC的增殖，基于血管肽素.PC涂层支架的SWAN试验初步证明了其安全性，但长期疗效尚需进一步观察。
炎症因素被认为是ISR的主要因素，猪模型试验显示，有广泛抗炎和免疫抑制活性的皮质类固醇激素DES虽能减轻合成多聚体的炎症反应，但仅轻微抑制NI增生。基于地塞米松.PC涂层支架的STRIDE研究初步结果证实，地塞米松涂层支架比对照组（裸支架组）具有更低的支架内再狭窄率和后期更少的管腔丢失［5］ 。研究显示，抗血栓物质（如肝素、水蛭素等）涂层支架尽管有防止亚急性血栓形成的作用，但抑制NI增生的作用较弱，且对远期心脏事件和再狭窄发生率无明显影响。临床试验中也评估了在冠脉局部给予抑制C.myc的抗致敏寡核苷酸来抑制ISR的可能性，但评估结果却不一致。血管内皮生长因子（VEGF）是一种内皮细胞特异性的有丝分裂原，可以促进损伤的内皮重新恢复，阻止SMC增殖，Swanson等［6］ 在兔髂骨模型中使用VEGF涂层支架可显著降低早期血栓形成，但未明显加速再内皮化和降低ISR。纤维细胞生长因子（FGF）和内皮祖细胞在调节再内皮化过程中的作用也在研究。对其它促进愈合的物质如17.β.雌二醇（BE）也做了一些临床研究，据报道有更低的再狭窄率 ［7］ 。Batimastat是一种MMP抑制剂，它能通过螯合锌而抑制MMP酶，从而抑制细胞移行和增殖及细胞外基质的增殖。但在临床试验中，以磷酰胆碱（PC）为载体的Batimastat涂层支架在降低ISR方面未获成功。
3 DES涂层材料
DES涂层药物可直接涂布于支架表面（如紫杉醇），也可利用特殊的涂层材料作为药物载体涂布于支架表面，以加强支架与药物的结合，并控制药物释放的方向和速度。涂层材料多为有机聚合物，常用的有丙烯酸甲酯、聚乳酸（PLLA）等。仿生材料和无机物涂层也在研究，在猪冠脉模型中显示与聚氨甲酸乙酯涂层的对照支架相比，纤维素涂层的钽支架降低了血栓形成、炎症的发生和死亡率。PC涂层已被介绍应用到临床中，它在降低早期血栓形成方面有潜在的益处且对后期血管愈合无不利影响。近来在兔颈总动脉模型中试验了无机微孔三氧化二铝为载体、tacrolimus涂层的支架，与对照组相比可显著抑制NI增生，且能抑制淋巴细胞和巨噬细胞浸润的炎症反应［8］ 。
4 DES相关的临床试验
目前临床应用的DES支架有雷帕霉素洗脱支架 和紫杉醇洗脱支架。RAVEL试验是使用雷帕霉素支架的多中心、中等规模的试验，238例病人全部为新发生的A型病变，一年随访主要不良心脏事件（MACE）发生率雷帕霉素组和裸支架组分别为5.8%和28.8%，ISR率为0和26.6%。SIRIUS试验是一个大型随机双盲的雷帕霉素涂层的BX Velocity支架的临床研究，1101个病例的病变全部为新发生病变，24.6%的病变为15～30mm的长病变，有的发生在直径2.5～3.0mm的更小血管中或合并糖尿病，8个月随访结果显示ISR率雷帕霉素组和裸支架组分别为3.2%和35.4%，节段内再狭窄率为8.9%和36.3%。雷帕霉素组无晚期血栓形成及与对照组相比有相似的死亡率和心梗率，证实了雷帕霉素洗脱支架的安全性。但在进行IVUS评估时发现10%的病人存在支架贴壁不全（incomplete apposition），与随访中的心脏事件无关 ［9，10］ 。此外SIRIUS研究中发现，胰岛素依赖型糖尿病病人ISR率和晚期管径丢失与对照组相比无显著性差异。TAXUSⅡ试验中，两种释放速度不同（中速和慢速）的紫杉醇洗脱支架与裸支架作对比，病人为大血管（3.0～3.5mm）短病变（<12mm），6个月随访证实中速和慢速释放组ISR率和总靶血管血运重建（TVR）率均降低，具显著性差异，12个月MACE比裸支架组显著降低［11］ ，且无晚期血栓的证据，其获益甚至延及支架的周边。TAXUS IV研究使用慢速释放的紫杉醇洗脱支架，1326个首次发生病变的病人入选，病变平均长度达32mm，病变血管直径2.5～3.5mm，9个月冠状动脉造影及IVUS证实TAXUS支架明显减轻靶病变NI，在预防或减轻靶血管血运重建方面有显著作用，且对合并糖尿病或小血管弥漫性病变更为合适。ELUTES试验采用不同剂量的紫杉醇涂层的V.Flex Plus支架，对190名新发生病变的患者进行试验，6个月时高剂量组（2.7microg・mm -2 ）ISR率和晚期管径丢失均较对照组显著降低，MACE发生率两组无差异 ［12］ 。
用DES治疗ISR的研究也在进行。Sousa等对25例弥漫性ISR患者用雷帕霉素DES治疗，12个月支架内和节段内晚期管径丢失分别为（0.36±0.46）mm和（0.16±0.42）mm，1例发生ISR，但无须PCI，无支架内血栓形成。TAXUSⅢ对病变长度<30mm的存在ISR（狭窄程度50%～99%、血管内径3.0～3.5mm）的病人使用慢速释放的紫杉醇DES。6个月时MACE是28.6%，靶病变处的再血管化是21.4%，12个月时支架血栓形成为0。这个研究中ISR部分原因是定位不准确和病变没有完全被覆盖。雷帕霉素类似物tacrolimus和everolimus在临床前期的研究中显示了优秀的血管组织反应和轻微的炎症反应，与对照组相比显著降低NI增生。FUTUREⅠ、FUTUREⅡ试验证实everolimus涂层支架明显减少了NI及晚期管径丢失，更大规模的FUTUREⅢ、FUTUREⅣ试验正在进行中［13］ 。Tacrolimus的首个临床试验未获得有意义的结果，但更为完善的PRESET研究正在实施 ［13］ 。ABT.578是一种新的很有前途的雷帕霉素类似物，基于ABT.578涂层支架的ENDEAVORⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验也在进行中 ［14］ 。此外，基于祖国医学传统中药的川穹嗪纳米涂层支架的实验研究也正在开展。
5 DES的应用前景和存在的问题
RAVEL、SIRIUS、TAXUSⅡ、TAXUSⅣ等临床试验取得了良好的结果，提示基于雷帕霉素和紫杉醇的DES有着良好的应用前景。与普通支架相比，其能延缓或预防ISR的发生，降低6～12个月MACE，且不增加晚期血栓形成率。Sousa等的研究及TAXUSⅢ试验也初步证实了DESISR安全、有效，但若为胰岛素依赖型糖尿病病人，分叉病变时DES的疗效较差;DES的亚急性血栓的例子也有报道;支架贴壁不全在DES的病人中也较常见，远期是否会引起不良反应和临床后果尚需进一步观察;目前在超过2年的随访中尚无足够的证据证明DES的有效性和安全性。但从学角度考虑，DES能减少心脏事件和再次血运重建的需要，其费效比更趋合理。
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