浅表性膀胱癌灌注治疗研究进展

【关键词】  膀胱肿瘤 灌注 综述

    膀胱癌发生率在美国、欧洲和我国男性中分别列第4、5、10位,年新增病例仅美国就超过了60000例［1］,是常见恶性肿瘤之一。超过90％的膀胱癌是膀胱上皮细胞癌（urothelial cell carcinoma,UCC)，而其中有70 %～80 %为浅表性膀胱癌( superficial bladder cancer,SBC)，欧洲泌尿科协会又将其分为低危、中危和高危３种［2］。大多数SBC可经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)治愈,但术后3～5年内复发率高达60%～90%，因此术后行膀胱灌注治疗是预防复发的关键。

    1  化    疗

    膀胱灌注化疗不同于系统化疗，药物的疗效不是与药物剂量而是与局部药物的浓度成正比,同时还依赖于药物与膀胱壁的接触时间、灌注药物的最佳pH值、局部的浓度等因素，因而其临床应用的最佳剂量、灌注的频率和维持治疗的时间目前仍无最佳方案。

    1.1  单药即刻灌注

    早期研究显示，30mg丝裂霉素C（MMC）或50mg阿霉素（ADM）TURBT后即刻(24h内)给予灌注化疗，能降低2年内约50％、5年内不低于15％的复发风险度，且与术后7～15d内延迟化疗相比，无论有无维持治疗，两者都较延迟化疗略为优越，因此推荐所有的SBC病人使用。而近来Sylvester等［３］发现仅行TURBT和TURBT加即刻灌注化疗两者间却没有显著差异；并且对于单药即刻化疗，所有的化疗药物疗效也无明显不同。

    单一新药灌注的资料有限：Campodonico等［４］对TURBT后1h内2g 2,2－二氟脱氧胞嘧啶核苷（gemcitabine）灌注的初步研究显示，仅少数病人出现轻度白细胞减少和呕吐，认为该法可行、毒副作用可接受。Mossberg等 ［5］对9个SBC病人行α人乳清蛋白与油酸的结合物（HAMLET）灌注治疗(30ml, 25mg·ml－１，持续5d)，大部分病人的肿瘤因基蒂部断裂而剥脱、肿瘤减小超过50％，甚至有2个病人几乎完全缓解；而瘤周正常组织病检未见异常，提示其还具有一定的选择性，因而认为其在膀胱癌灌注治疗上有潜在应用价值。Nativ等 ［６］的研究显示，EDTA可使未切除的残余癌细胞脱落，并可有效防止膀胱内漂浮的肿瘤细胞播散，且反复灌注(2次·周－１,连续15周)亦未引起明显的毒性反应，因而认为其在预防膀胱癌的复发与转移上有着良好的应用前景［6］。Smith等 ［７］以Toll样受体7激动剂imiquimod作灌注治疗的研究显示，imiquimod灌注组11/14无瘤生存，而对照组85％的瘤模发生浸润、进展，其Ⅰ期临床试验也正在进行，有望成为治疗SBC的灌注新药［7］。

    总之，尽管目前尚缺乏膀胱穿孔等并发症的对照报道，总的来说即刻灌注化疗是安全的。对于低危SBC，单一即刻灌注化疗即可；而对于中高危SBC，由于灌注化疗仅能降低肿瘤的复发率,不能阻止肿瘤的进展，因而可能还需其他灌注治疗。

    1.2  多药延迟灌注

    延迟灌注化疗可降低中危SBC病人的短期复发风险，常用药物为MMC和表柔比星（EPI）。这两种药物的副作用较少，但是远期疗效有限。如Hendricksen等 ［８］将1000例多为Ta G1?2 的SBC病人随机分成3个不同的EPI治疗组，5年随访结果仅44％的病人未复发，88.6％未进展，3组之间也无显著差异。而Au等 ［９］认为可以通过减少病人的尿液排出、碱化尿液以及双倍剂量的MMC来提高此类药物的疗效：中位复发时间延长了17个月，年复发率降低了15％。然而这些疗效有多少是归因于双倍的MMC剂量尚不清楚。

    尽管缺乏长期的随访资料，新药物的报道不断涌现，其中又以gemcitabine的疗效较为显著:Bartoletti等 ［10］报道其1年复发率中危SBC为25.6％、BCG抵抗的SBC为25％;Dalbagni等 ［11］报道30例BCG抵抗但又拒绝膀胱切除的病人经灌注gemcitabine，完全缓解率达50％。van der Heijden等［12］报道了另一种新药EO9的灌注结果：低中危SBC病人在接受了6次4mg EO9灌注后2～4周内67％(30/45)获得了组织学可证明的完全缓解，而其副作用与MMC和EPI相当。另外，也有SBC复发病人灌注紫杉萜 (docetaxel)的Ⅰ期临床试验报道：接受加大剂量治疗的SBC病人,仅44％经历了1或2级的毒性反应(主要是排尿困难)，未见3或4级的毒性反应和docetaxel全身吸收；56％治疗后膀胱镜和活检证实完全缓解，复发病人亦未见有进展，提示docetaxel灌注治疗是安全有效的［13］。

    除此之外，还有关于透明质酸酶联合紫杉醇［14］、葡甲胺与多不饱和脂肪酸EPA结合物（MeEPA）联合EPI ［15］以及日本血凝病毒被膜载体（HVJ?E）联合ADM［16］等灌注治疗膀胱癌的报道，在减少化疗药物的用量、减小对正常膀胱黏膜的损伤以及增强疗效等方面作用显著，但目前尚缺乏临床试验结果。

    综上所述，膀胱灌注延迟化疗在短期内降低复发风险是安全、有效的。当前作为标准使用的药物为MMC和EPI，但其长期疗效尚不令人满意；而更新一类的药物前景较好但缺乏长期的随访观察资料。

    2  免疫治疗

    2.1  卡介苗(bacillus calmette?guerin, BCG)

    在众多的灌注免疫治疗方法中,BCG灌注免疫治疗是最具有价值的。BCG是一种减毒牛型结核分支杆菌疫苗,最早用于预防结核感染及加强对结核杆菌的特异性免疫。自从1976年Morales首先报道了膀胱腔内灌注BCG预防与治疗膀胱肿瘤以来,经过20多年大量的随机前瞻性研究与临床实践,证明BCG是一种有效的膀胱腔内灌注药物,不仅可以预防肿瘤复发，还可减少肿瘤进展风险以及降低死亡率,与灌注化疗相比疗效相当甚至更好。Gardmark等［１７］报道了261例中高危SBC病人，术后BCG灌注免疫治疗或MMC化疗随访10年的随机对照研究结果：进展病人分别为24和34例，无显著差异（Ｐ＝0.26）；总生存率相似（Ｐ＝0.98）。而Friedrich等［18］发现495例中高危SBC病人MMC维持(3年)灌注化疗组较之BCG组毒副作用无差异而未复发率显著提高(86.1％vs65.5％)。

    虽然BCG灌注免疫治疗可减少肿瘤进展风险，但也会增加局部和全身的毒性反应。van der Meijden等［1９］报道毒性反应使5％的诱导期病人、20％的维持病人被迫终止BCG治疗。而Colombel等［２０］以氧氟沙星联合BCG灌注治疗115例SBC病人，可显著降低BCG中重度毒性反应，展示了良好的应用前景。

    其他克服BCG毒性反应的方法还包括寻找毒性小的菌株或减少BCG的剂量。Ojea等［2１］报道了430例中危SBC接受MMC(30mg)或减量BCG(27、13.5mg)灌注治疗的随访结果：虽然27mgBCG灌注组复发率最低，但也仅比MMC组略好；减量BCG组间毒性反应无差异，但又都较MMC组为高。提示BCG的最适剂量为标准剂量的1/3左右。

    2.2  干扰素(interferon, IFN)

    IFN是一种很强的生物反应调节剂,有抗肿瘤、抗血管增生及免疫调节等多种作用，但单药灌注对SBC疗效有限。Rajala 等［22］对于SBC病人TURBT术后行IFN单药灌注的多中心研究显示，其复发率明显高于化疗组,而与未灌注组无显著差异，认为对防止复发无效，而与BCG联合则可能改进其疗效。Joudi等［23］报道了1007例以低剂量BCG联合IFN?α治疗SBC病人Ⅱ期临床结果：随访24个月发现467例BCG免疫疗法失败的病人和536例从未接受BCG治疗的病人经联合疗法无瘤生存率分别为45％、59％，认为其疗效对于BCG治疗失败的病人是可以接受的。Tao等［2４］报道了以聚酰胺Syn3联合表达人IFN?α2b的重组腺病毒载体rAd?IFN抗膀胱癌研究的报道，认为其可有效抑制肿瘤生长，且抑瘤效果与IFN水平相关。Nagabhushan等［2５］认为，IFN疗效差可能是源于病人耐受膀胱灌注大多不超过2h，导致膀胱肿瘤接触IFN时间太短，而rAd?IFN/ Syn3膀胱灌注治疗可显著增加其接触时间，因而有望行Ⅰ期临床试验。

    总之，对于中危SBC病人BCG免疫治疗看来不仅不优于化疗，还有更多的副作用；但对于高危SBC病人，BCG在降低复发率、延迟肿瘤进展上优越性明显。因此，BCG灌注免疫治疗是高危SBC的首选；而对于中危SBC仅适用于灌注化疗失败后，且应考虑联合IFN。rAd?IFN的应用尚需进一步的临床验证。

    3  靶向治疗

    多数膀胱上皮肿瘤病人表皮生长因子受体(EGFR)呈过表达［26］，而EGFR抑制剂(gefitinib)也已被证明有明确的抗增殖和抗血管生成作用以及对化疗的增敏作用［27］，但其灌注治疗SBC的资料有限。虽已有血管内皮生长因子(VEGF)单抗bevacizumab治疗结肠癌、乳癌、非小细胞肺癌和肾癌等的报道，但治疗膀胱癌Ⅱ期的临床试验最终结果尚不明确，仅初步提示可降低膀胱切除术率并延长无瘤生存期 ［28］。除此以外，血小板衍生生长因子受体β (PDGFR?β)、纤维母细胞生长因子受体3(FGFR3) 也是膀胱癌靶向灌注治疗的靶点，但目前尚仅限于实验研究。总的来说，当前靶向灌注治疗SBC缺乏临床试验报道，有必要更进一步研究。

    4  物理辅助治疗

    4.1  热化学灌注治疗

    热化学灌注治疗是指将热疗与灌注化疗相结合的一种方法。热疗系统可将膀胱壁温度升至42～43℃，不仅可直接杀伤肿瘤细胞或触发其凋亡，还可扩张肿瘤组织的血管、增加化疗药的膜通透性、提高肿瘤细胞胞浆中药物的浓度等，对化疗具有增敏作用。另外，温热对S期细胞杀伤作用强，而化疗药对非S期细胞抑杀效果好。故联合热化学灌注治疗优于单一的灌注化疗。Witjes等［２９］的多中心研究显示，57例原位癌病人（其中40例为BCG治疗失败的病人）经热化学灌注治疗有94％的病人获得了活检和细胞学检查可证实的缓解，而不良反应都是轻微短暂的。该研究虽缺乏长期的随访结果，但预示其有着良好的应用前景。

    4.2  电化学灌注治疗(electromotive drug administration，EMDA)    ＥＭＤＡ是通过膀胱壁和膀胱内容间的电梯度，来暂时提高化疗药物对膀胱上皮屏障穿透率的治疗方法。Di Stasi等［３０］报道了212例T1期UCC病人接受BCG或MMC联合EMDA治疗的随机对照研究，随访88个月发现MMC联合EMDA组的无瘤期明显长于BCG组(21个月/69个月)，并且复发率、进展率也都更低(9.3％/21.9％、41.9％/57.9％)。虽然样本较少，但显然MMC联合EMDA组与BCG组进展率上的差异是显著的。

    4.3  光动力学治疗（photodynamic therapy，PDT）

    ＰＤＴ指联合可选择性结合肿瘤细胞的光敏剂与膀胱内的强光源来杀伤肿瘤细胞，是非常有前景的新疗法。最初PDT治疗因口服5?氨基乙酰丙酸而导致部分病人出现低血压、心动过速等不良反应，而这些不良反应经膀胱内给药即可避免。目前PDT还仅是二线治疗方法，适用于存在多种合并症而不宜手术的病人。随着更新一代光敏剂的发现和PDT治疗策略的改进［31?32］，PDT的疗效必将更好。

    5  结    语

    TURBT后立即行膀胱灌注化疗作为一线方案适用于所有SBC病人，并且这对于低危SBC病人已经足够。对于中危SBC病人，由于BCG治疗伴毒性反应，且并没使该组获益多少而远期效益也有限，因此需要其他的化疗。对于化疗失败和高危SBC病人,尽管BCG有更多的毒性反应，但在减少此类病人的复发率、降低其进展风险上优于化疗,因而应行BCG治疗。对于BCG治疗失败的病人，可考虑BCG联合IFN?α治疗或物理辅助治疗。新的药物虽不断涌现，但缺乏大规模的临床试验或随访有限，有必要进行更进一步的研究。

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