从气道炎症和气道黏液高分泌研究清热化痰法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰热阻肺证的机制
作者：李文, 毛兵, 王刚, 王蕾, 常静, 张颖, 万美华, 郭佳
【摘要】 目的：观察在常规西医的基础上，痰热清注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）痰热阻肺证患者的临床疗效，并从气道炎症和气道黏液高分泌研究清热化痰法治疗AECOPD痰热阻肺证的机制。方法：选择AECOPD患者90例，将其随机分为痰热清组、盐酸氨溴索组和对照组。对照组仅给予西医基础治疗；痰热清组给予西医基础治疗的同时，静脉滴注痰热清注射液20 ml+5%葡萄糖注射液250 ml，1次/d；盐酸氨溴索组给予西医基础治疗的同时，静脉滴注盐酸氨溴索注射液15 mg+5%葡萄糖注射液100 ml，2次/d，疗程均为10 d。观察治疗前后中医症状积分、血浆白细胞介素8（interleukin?8, IL?8）、IL?10和中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase, NE）水平。结果：痰热清注射液可使咳嗽、痰量、咳痰、气喘、发热、舌苔、脉象等中医症状和体征明显改善（P<0.05）；其改善咳嗽、痰量和咳痰的疗效明显优于对照组（P<0.05），但与盐酸氨溴索组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；痰热清组舌苔变化均较盐酸氨溴索组和对照组有所改善（P<0.05）。治疗后，痰热清组及盐酸氨溴索组IL?8、IL?10和NE水平均明显下降（P<0.05），而对照组仅IL?8和IL?10明显下降（P<0.05）；痰热清组IL?8治疗前后变化高于其他两组，盐酸氨溴索组IL?10和NE治疗前后的变化高于其他2组，但3组间IL?8、IL?10和NE治疗前后的变化比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。3组总显效率比较，痰热清组及盐酸氨溴索组均优于对照组（P<0.05），痰热清组和盐酸氨溴索组显效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组总有效率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论:清热化痰法代表方痰热清注射液在西医的基础治疗上能够较好地改善AECOPD(痰热阻肺证)患者中医症状及体征，其治疗的机制之一可能是通过促进IL?8、NE水平的下降以及延缓IL?10水平下降而改善气道炎症及气道黏液高分泌。
【关键词】 慢性阻塞性肺疾病 清热化痰 随机对照试验 白细胞介素8 白细胞介素10 中性粒细胞弹性蛋白酶
Objective: To explore the effects of Tanreqing injection, a traditional Chinese herbal preparation for clearing heat and resolving phlegm, in treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) by improving airway inflammation and airway mucus hypersecretion.
Methods: A randomized controlled trial (RCT) was designed. Ninety AECOPD patients were randomly divided into Tanreqing group, ambroxol hydrochloride group and control group. The patients in the three groups were all treated with conventional therapy. Furthermore, intravenous drip infusion of 20 ml Tanreqing injection (once daily) and 15 mg ambroxol hydrochloride injection (twice daily) were administered respectively to the patients in the Tanreqing group and ambroxol hydrochloride group. They were all treated for 10 days. Symptom score of traditional Chinese medicine (TCM), plasma concentrations of interleukin?8 (IL?8), IL?10 and neutrophil elastase (NE) were detected before and after treatment.
Results: Cough, sputum amount, expectoration, dyspnea, fever, coated tongue and pulse tracings were improved obviously in Tanreqing group (P<0.05), and the effects of Tanreqing on improving cough, sputum amount and expectoration were better than the conventional therapy (P<0.05), while there was no significant difference between Tanreqing group and ambroxol hydrochloride group (P>0.05). Compared with ambroxol hydrochloride group and the control group, the coated tongue was improved obviously in Tanreqing group (P<0.05). After treatment, plasma concentrations of IL?8, IL?10 and NE were decreased in Tanreqing group and ambroxol hydrochloride group (P<0.05), and the levels of IL?8 and IL?10 in the control group were decreased (P<0.05). The change of IL?8 level before and after treatment in Tanreqing group was greater than that in ambroxol hydrochloride group and the control group. The changes of IL?10 and NE levels in ambroxol hydrochloride group were greater than those in Tanreqing group and the control group, while there was no significant difference in the changes of serum levels of IL?8, IL?10 and NE among the three groups (P>0.05). Total response rates in Tanreqing group and ambroxol hydrochloride group were higher than that in the control group (P<0.05), while there was no significant difference in total response rate between Tanreqing group and ambroxol hydrochloride group (P>0.05). There was no significant difference in total response rate among the three groups (P>0.05).
Conclusion: Tanreqing injection can improve TCM signs and symptoms in AECOPD patients, and the mechanism may be due to the decrease of serum levels of IL?8 and NE and improvement of IL?10 level.
Keywords: chronic obstructive airway disease; clearing heat and resolving phlegm; randomized controlled trial; interleukin?8; interleukin?10; neutrophil elastase
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种常见病、多发病，气道炎症和气道黏液高分泌是其重要病理生理特点，COPD的防治已倍受全世界关注［1］。COPD属于中医学咳嗽、喘证、肺痿或肺胀的范畴，病程迁延日久，常因感受外邪而使病情反复发作，出现咳嗽、痰量增加、咯痰黄稠、发热等痰热阻肺的临床症状，痰热阻肺证成为COPD患者的主要证候之一。
清热化痰法是在中医八大治法之一清法的基础上，结合肺系疾病病因病机特点形成的一种具体治法，已普遍用于COPD痰热阻肺证的临床治疗，目前痰热清方为治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）痰热阻肺证最具代表性的清热化痰方剂之一。本试验以方代法，观察在常规西医治疗的基础上，痰热清注射液治疗AECOPD痰热阻肺证患者的临床疗效，并从气道炎症、气道黏液高分泌研究清热化痰法治疗AECOPD痰热阻肺证的机制。
1 资料与方法
1.1 病例选择标准
1.1.1 西医诊断标准 参照“慢性阻塞性肺疾病诊治指南”［2］。
1.1.2 中医辨证标准 参照“中药新药治疗慢性支气管炎的临床研究指导原则”［3］。
1.1.3 纳入、排除及剔除、中止试验标准 （1）纳入标准：符合西医诊断为AECOPD及中医辨证为痰热阻肺证的患者；急性病程在一周内；年龄在45～80岁之间；签署知情同意书。（2）排除及剔除标准：经检查证实是因结核、肿瘤、刺激性气体过敏等因素引起的慢性咳嗽喘息者；合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发疾病；行为异常或精神疾病患者；过敏体质者；未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。（3）中止试验标准：试验期间发生严重不良反应、特殊生理变化或其他意外事件，不宜继续接受试验者；试验期间病情不断恶化，有可能发生危险而必须采取紧急措施者；试验期间不愿继续接受试验者。
1.2 中医症状和体征分级标准 （1）咳嗽。0分：偶有咳嗽；2分：间断咳嗽，不影响生活与工作；4分：咳嗽中等，介于轻度与重度之间；6分：咳嗽频繁，影响休息与睡眠。（2）痰量。0分：无痰；2分：24 h内少于50 ml；4分：24 h内介于50 ml至100 ml；6分：24 h内100 ml以上。（3）咳痰。0分：无症状；2分：间断咳痰易咳出，不影响生活及工作；4分：咳嗽中等，介于轻度与重度之间；6分：咳痰量多，痰黄黏稠，不易咳出。（4）气喘。0分：无症状；2分：气喘偶尔发作，不影响睡眠；4分：气喘较明显，影响睡眠及活动；6分：气喘明显，不能平卧，严重影响睡眠及活动。（5）发热。0分：腋下体温≤37.3 ℃；2分：腋下体温37.4～37.9 ℃；4分：腋下体温38.0～38.4 ℃；6分：腋下体温≥38.5 ℃。（6）舌象。正常：不计分；异常：如舌红和（或）苔黄厚腻。（7）脉象。正常：不计分；异常：如滑数等。
1.3 病情程度分级标准 （1）轻度：中医症状积分和在0～10分之间；（2）中度：中医症状积分和在11～20分之间；（3）重度：中医症状积分和在21～30分之间。
1.4 研究对象及分组 住院病例源于四川大学华西中西医结合科2006年6月至2006年11月的住院病人，共90例，采用SAS 6.12 Proc PLAN程序，应用机生成随机数字表，按1∶1∶1的比例随机分为痰热清组、盐酸氨溴索组和对照组。患者自动提前出院9例（痰热清组2例，盐酸氨溴索组4例，对照组3例）；因合并结核或肿瘤而被误纳入3例（盐酸氨溴索组2例，对照组1例），经剔除后余78例。其中对照组26例，男13例，女13例；平均年龄（67.8±8.2）岁。痰热清组28例，男22例，女6例；平均年龄（67.1±7.1）岁。盐酸氨溴索组24例，男18例，女6例；平均年龄（68.4±9.5）岁。3组患者性别、年龄、病程、病情、治疗前中医症状平均积分、中医症状及体征、体质量指数（body mass index, BMI）及入院时所查肺功能比较，差异均无统计学意义（P>0.05），3组间基线一致，具有可比性。
1.5 治疗方法 本试验所选痰热清注射液（上海凯宝药业有限公司，生产批号为060203，成分为黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘）和盐酸氨溴索注射液（上海勃林格殷格翰药业有限公司，生产批号为S0032）均为国家批准上市药物。（1）对照组：西医基础治疗（抗感染、解痉平喘、吸氧等，不使用止咳、化痰的中西药物，抗生素使用方法是入院时经验用药，然后根据药敏实验进行目标用药）；（2）痰热清组：西医基础治疗+（痰热清注射液20 ml+5%葡萄糖注射液250 ml，静脉滴注，1次/d）；（3）盐酸氨溴索组：西医基础治疗+（盐酸氨溴索注射液15 mg+5%葡萄糖注射液100 ml，静脉滴注，2次/d）。疗程均为10 d。
1.6 观察指标 （1）常规观察指标：患者治疗前后中医症状和体征以及血常规和肝肾功能。（2）实验室检测指标：所有受试者于入院时及治疗第10天抽取静脉血2 ml，采用酶联免疫吸附检测（enzyme?linked immunosorbent assay, ELISA）法测定血浆白细胞介素8（interleukin?8, IL?8）、IL?10和中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase, NE）水平。IL?8、IL?10和NE药盒均购自上海森雄科技实业有限公司。
1.7 疾病疗效判断标准 疗效指数=（疗前总积分值－疗后总积分值）/疗前总积分值×100%。（1）临床控制：咳嗽、咯痰、气喘症状消失，肺部体征消失或恢复到发病前水平，实验室检查正常，疗效指数≥90%。（2）显效：咳嗽、咯痰、气喘症状明显好转，肺部干、湿罗音显著减轻，实验室检查有明显改善，60%≤疗效指数＜90%。（3）有效：咳嗽、咯痰、气喘症状好转，肺部干、湿罗音减少，30%≤疗效指数＜60%。（4）无效：咳嗽、咯痰、气喘症状无改善或减轻不明显，肺部体征及实验室检查与治疗前比较无改善，疗效指数＜30%。
1.8 统计学方法 计量资料采用x±s或中位数进行统计描述，两组治疗前后的变化采用方差分析或Wilcoxon秩和检验进行比较；计数资料采用卡方检验或非参数检验。应用SPSS 10.0 for Windows统计软件进行统计分析与处理。P值小于0.05被认为所检验的差别有统计学意义。
1.9 医德要求 所有患者均要求签署知情同意书。
1.10 安全性评价 记录试验过程中患者应用痰热清注射液或盐酸氨溴索注射液后发生的不良事件，并分析与试验药物或对照药物的相关关系。
2 结果
2.1 中医证候积分及疾病综合疗效评价 3组前后组内中医症状总积分比较，差异均有统计学意义（P=0.000）。3组间积分差值比较，差异有统计学意义（P<0.01），其中对照组与痰热清组比较，差异有统计学意义（P=0.000），对照组与盐酸氨溴索组比较，差异有统计学意义（P=0.001）。痰热清组与盐酸氨溴索组比较，差异无统计学意义（P=0.486）。见表1。
3组间总显效率比较，差异有统计学意义（P=0.037），其中痰热清组及盐酸氨溴索组优于对照组（P<0.05）；痰热清组与盐酸氨溴索组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。3组之间总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.2 中医症状及体征 与治疗前比较，3组咳嗽、痰量、咳痰和气喘等中医症状在治疗后均有所改善（P<0.05或P<0.01）；痰热清还能较好地改善发热症状（P<0.05），对照组及盐酸氨溴索组发热变化不明显（P＞0.05）。治疗后，3组咳嗽、痰量、咳痰和发热等症状的改善程度比较，差异均有统计学意义（P<0.05），其中痰热清组和盐酸氨溴索组咳嗽、痰量、咳痰等3种症状较对照组有所改善（P<0.05），但痰热清组与盐酸氨溴索组之间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；3组发热和气喘的改善程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.3 舌苔和脉象 痰热清组与盐酸氨溴索组治疗前后舌苔变化比较，差异均有统计学意义（P=0.000）。治疗后，3组舌苔变化比较，差异亦有统计学意义（P<0.05），其中痰热清组优于盐酸氨溴索组（P=0.001），盐酸氨溴索组又优于对照组（P<0.05）。见表4。
3组患者治疗后脉象与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05），治疗后，3组组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。
2.4 实验室指标 3组治疗后IL?8水平较治疗前下降（P<0.05）。治疗后，3组IL?8降低水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），但可看出痰热清组IL?8下降程度略大于其他两组。见表6。
3组治疗后IL?10水平较治疗前下降（P=0.000）。治疗后，3组IL?10降低水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），但可看出痰热清组IL?10水平下降程度较其他2组有延缓的趋势。见表6。
痰热清组和盐酸氨溴索组治疗后NE水平与治疗前比较，差异均有统计学意义（P=0.003，P=0.020）；对照组NE水平治疗前后比较，差异无统计学意义（P=0.062）。治疗后，3组NE水平差值比较，差异无统计学意义（P>0.05），但可看出盐酸氨溴索组及痰热清组NE下降程度有高于对照组的趋势。见表7。
表1 治疗前后中医证候积分（略）
Table 1 Traditional Chinese medicine symptom score in three groups
**P<0.01, vs pre?treatment; △△P<0.01, vs control group.
表2 疾病综合疗效（略）
Table 2 Clinical effects in three groups
△P<0.05, vs control group.
表3 中医症状（略）
Table 3 Traditional Chinese medicine symptom in three groups
*P<0.05, **P<0.01, vs pre?treatment; △P<0.05, vs control group.
表4 舌苔的变化（略）
Table 4 Changes of coated tongue in three groups
**P<0.01, vs pre?treatment; △P<0.05, △△P<0.01, vs control group; ▲▲P<0.01, vs ambroxol hydrochloride group.
表5 脉象的变化（略）
Table 5 Changes of pulse tracings in three groups
*P<0.05, vs pre?treatment.
表6 治疗前后血浆IL?8和IL?10水平（略）
Table 6 Levels of IL?8 and IL?10 in blood plasma before and after treatment in three groups
*P<0.05, **P<0.01, vs pre?treatment.
表7 治疗前后血浆NE水平（略）
Table 7 Levels of NE in blood plasma before and after treatment in three groups
**P<0.01 , vs pre?treatment.
2.6 安全性评价 治疗过程中未见与痰热清注射液或盐酸氨溴索注射液相关的不良反应发生。
3 讨论
3.1 清热化痰法治疗AECOPD痰热阻肺证的理论依据 COPD病位首先在肺，外邪侵袭，肺失宣降，则发咳喘、咳痰，肺病经久不愈，反复发作，肺气受损，肺虚及肾，肺为气之主，肾为气之根，肺肾俱虚，则每见咳逆气促，不能平卧，动则喘甚，自汗易感冒等症。病情反复，病程迁延日久，正虚难复，肺虚不主治节，气虚推动无力，血行不畅停而为瘀，进而瘀阻血脉，肺肾气虚血瘀是贯穿于COPD稳定期的基本病机。AECOPD患者在肺肾气虚血瘀基础上常因感受外邪而致痰湿化热，出现咳嗽、痰量增加、咯痰黄稠、发热、舌苔黄厚或腻、脉滑数等痰热阻肺的临床症状，痰热阻肺证常为AECOPD患者的主要证候之一。清热化痰法是在中医八大治法之一清法的基础上，结合肺系疾病病因病机特点形成的一种具体治法，已普遍用于AECOPD痰热阻肺证的临床治疗。
医学认为COPD是以中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophil, PMN）浸润为主的气道炎症［4］，同时伴有气道黏液高分泌病理特点［5］。呼吸道感染是COPD病情反复发作的常见原因，抗感染是治疗COPD的主要措施。COPD患者细菌耐药严重，常导致无抗生素可选择的尴尬局面［6］，寻求一种既能对微生物感染有抑制作用而又不产生耐药的新措施，将对COPD治疗起到积极作用。
中西医结合工作者在临床工作中，逐渐发现清热化痰法似乎是解决上述困惑的有效途径，从20世纪70年代开始了在西医治疗基础上运用清热化痰法治疗COPD的临床研究，越来越多的研究结果显示在西医治疗基础上运用清热化痰类方剂较单纯西医治疗具有疗效优势，清热化痰法已成为中西医结合治疗AECOPD的主要方法之一。目前痰热清方为治疗AECOPD最具代表性的清热化痰方剂之一。
痰热清方由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘组成。该方黄芩为君药，其味苦，性寒，归肺、胃、大肠经，具有清热燥湿、泻火解毒之功效；熊胆粉、山羊角为臣药，熊胆粉药性与熊胆相似，其味苦，性寒，入心、肺、大肠经，山羊角药性与羚羊角相似，味苦咸，性寒，归肝、心经，具有平肝熄风、清热解毒作用；金银花为佐药；连翘为使药，引诸药入肺经。全方五味相互配伍，具有清热、解毒、化痰之功效，主治痰热阻肺证［7，8］。
3.2 IL?8、IL?10、NE与气道炎症和气道黏液高分泌 COPD是以PMN浸润为主的气道炎症，PMN的浸润与凋亡在组织损伤及炎症消散方面至关重要，凋亡的PMN被完整地吞噬而不释放细胞内容物，可减少组织损伤，促进炎症消散。有研究证实IL?8能抑制PMN的自发凋亡，延长PMN的生存周期，而IL?10能加快PMN的凋亡，促进炎症吸收［9］。
气道黏液高分泌是COPD的另一生理病理特征，气道上皮杯状细胞和黏膜下腺体细胞增生是气道黏液高分泌的病理基础。过度分泌的黏液一方面加重了气道的阻塞，另一方面又恶化了抗生素在气道内杀菌的微环境条件，同时黏液纤毛清除功能受损，故气道黏液高分泌已成为COPD病情和预后的危险因素。研究表明，中性粒细胞NE在COPD发生、中起重要作用，它不仅破坏肺组织自身结构，降解表面活性物质，而且是极强的促黏液分泌物质，据报道其贡献了所有刺激黏液生成和分泌因素约75%的力量［10］。目前对中药化痰机制主要从促进痰液排出进行研究，尚无中药减少气道黏液高分泌研究的报道。
气道炎症和气道黏液高分泌是COPD的重要病理生理特点，在病情发作时尤为突出，常出现咳嗽、痰量增加、咯痰黄稠、发热等临床表现，属于中医痰热阻肺证。COPD患者血液中IL?8、IL?10和NE水平能在一定程度上反映COPD气道炎症和黏液高分泌状况，同时又可作为研究中医痰热阻肺证的客观效应指标，故本研究选择以上指标，从气道炎症及气道黏液高分泌为切入点来评价清热化痰法治疗AECOPD痰热阻肺证分子生物学机制。
3.3 清热化痰法治疗AECOPD疗效评价及机制分析 本研究结果显示痰热清注射液作为清热化痰法代表方剂在AECOPD中的治疗价值在于可使咳嗽、痰量、咳痰、气喘、发热、舌苔、脉象等中医症状和体征明显改善（P<0.05）；在改善咳嗽、痰量、咳痰方面均明显优于对照组（P<0.05），但与盐酸氨溴索组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；在改善舌苔方面明显优于盐酸氨溴索组及对照组（P<0.05）。3组疾病疗效构成比差异有统计学意义（P<0.05），痰热清组的总显效率和总有效率分别为82.14％和92.86％，盐酸氨溴索组的总显效率和总有效率分别为83.33％和91.67％，而对照组的总显效率和总有效率分别为57.69％和84.61％，3组总显效率比较，痰热清组及盐酸氨溴索组优于对照组（P<0.05），痰热清组及盐酸氨溴索组间比较，差异无统计学意义，3组总有效率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。以上研究结果显示清热化痰法代表方痰热清方在西医的基础治疗上能够较好地改善AECOPD痰热阻肺证患者中医症状及体征。
IL?8作为一炎性因子，在AECOPD中起重要作用。在本研究中，IL?8水平治疗后明显下降，与张颖等［11］研究结果以及朱应群［12］的研究结果一致，其中痰热清组及盐酸氨溴索组的下降程度均较对照组高，提示清热化痰法可能通过降低IL?8水平从而减轻AECOPD气道炎症。IL?10是一炎症保护性因子，我们的研究发现，治疗后血浆IL?10水平明显下降，但痰热清组下降较缓慢，提示清热化痰法可能通过延缓作为炎症保护因子IL?10的衰减而下调AECOPD气道炎症。此外，我们的研究还发现，清热化痰法可降低NE血浆水平，结果表明清热化痰法可能通过降低NE水平而减轻AECOPD黏液高分泌，临床上表现为咳痰量的减少以及咳嗽减轻。
清热化痰法代表方痰热清方在西医的基础治疗上能够较好地改善AECOPD痰热阻肺证患者中医症状及体征，其治疗的机制之一可能是通过促进IL?8和NE水平的下降以及延缓IL?10水平下降而改善气道炎症及气道黏液高分泌。
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