循证医学与个体化医疗
【摘要】 21世纪临床医学强调个体化医疗模式，这种模式的提出是基于人类基因组计划（基因分型和多核苷酸多态性）的发现以及新的医疗模式（生物?心理?社会?环境?精神），充分体现了以人为本的医疗理念，这与中医药数千年来的个体化辨证论治有不谋而合之处。循证医学时代对个体化医疗的理解和要求促进了对个体化医疗的实践研究，真正使外部研究证据、医生个人技能和经验与患者的价值观和偏爱有机结合，做出明智、合理的医疗决策。本文论述了个体化医疗的含义以及中医的个体化诊疗特征，就循证医学时代如何开展个体化诊疗和实践研究提出了建议。
【关键词】 循证医学; 临床医疗模式; 个体化医学; 辨证论治
Abstract: In 21st century, clinical medicine moves toward a model of individualized health care. The development of the individualized model is based on the research findings of human genomics project including genotype and single nucleotide polymorphisms (SNPs), as well as the new health care model, that is, biological?psychological?social?environmental?spiritual. It reflects the idea of patient?centered care, and corresponds to the traditional practice of Chinese medicine, which addressed the individualized therapy on the basis of symptom pattern differentiation. However, the era of evidence?based medicine affords new meanings of individualized health care and promotes the research on the practice. The practice based on evidence would happen upon the integration of external research evidence, the expertise and experience of practitioners, and the value and preference of patients, so the decision of health care will be conscientious, explicit and judicious. This assay describes the meanings of individualized health care in different medical contexts, the characteristics of individualized practice in Chinese medicine, and proposals for further research in practice.
Keywords: evidence?based medicine; clinical practice patterns; individualized medicine; syndrome differentiation treatment
世界卫生组织（WHO）指出21世纪的医学将从疾病医学向健康医学，从群体向个体治疗发展。个体化医疗的模式，反映了医疗卫生领域学科发展的前沿，在未来医学发展中具有举足轻重的作用。个体化医疗也是传统中医诊疗实践的基本方法。
1 中西医两种医疗体系下个体化医疗的含义
中西医两种不同的医疗体系对个体化医疗的理解不同。西方医学中，个体化医疗的概念最早于20世纪70年代提出，相继出现了个体化医学（individualized medicine）、个体化治疗（individualized treatment）、个体化医疗（individualized care）、个体化医疗保健（individualized health care）和客户订制治疗（tailor?made medicine）。20世纪90年代末期，西方医学领域再次提出了个性化医疗（personalized medicine）的概念，首先是针对肿瘤的靶向治疗。其始动因素是由美、英、日、法、德和参与的人类基因组计划，个体基因遗传特征与临床疾病表型紧密相联，尤其是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）的发现对预测个体对药物的反应发挥重要作用［1, 2］；为疾病个体化诊疗提供了基础，由此也产生了所谓的转化医学（translational medicine），即从实验室（试管）过渡到床旁实践。目前个体化医疗在临床的实际应用领域主要有肿瘤、糖尿病和高血压管理［3?5］。
许多发达国家相继启动了国家级的个体化医疗项目，如日本在2003年启动了个体化医疗计划（personalized medicine project），启动相关计划的国家还有美国、英国、瑞典等。西方的个体化医疗计划的主要研究内容包括建立高质量的生物资源（如疾病易感基因）数据库（Biological Bank）和临床信息数据库。在重大疾病个体化诊疗中的目标旨在发现疾病易感基因和各种药物敏感基因；鉴定特定的分子靶，研发新药或老药新用，提出新的诊疗方案；鉴定可用于预测个体化医疗的重要遗传信息；研究基因?环境相互作用，并将之用于疾病的预防；提高药物疗效，减低药物副作用［2］。应当充分认识到这些努力仍然处于探索阶段，距离广泛的临床运用尚有相当的距离，因为对人类基因序列的研究尚处于结构的解读，而从结构到功能的表达是一个更为复杂的问题，诸多疾病是多基因疾病（如2型糖尿病），单靠基因分型是难以预测其发生和发展的。
另一个始动因素为医疗模式的转变，从生物医学模式向生物?心理?社会?环境模式转变，强调人的个性属性、社会属性和人与环境的相互作用。个体的差异决定了诊疗的个体化和个性化。个体差异体现在生物学（基因遗传特征、代谢、生理）差异和个性、心理、价值观差异。根据人体基因分型，人们可以进行更具有针对性的靶向治疗（如肿瘤的个体化治疗）。而根据人的心理和气质特征，自古以来就有分类，如古希腊著名医生希波克拉底就提出了4种体液的气质学说，把气质分为多血质、胆汁质、黏液质和抑郁质。中医把人的体质分为9种类型：平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、瘀血质、痰湿质、湿热质、气郁质、特禀质［6］。
中医临床实践是最典型的个体化医疗，已有上千年的。整体观和辨证论治是中医的精髓。个体化诊疗是基于规范基础上的个体化实践，如《内经》因时、因地、因人制宜的个体化诊疗特点，《伤寒论》每个方证中都有其反映个体化诊疗特点的主证［7］，这些主证反映了适合某一方剂治疗的证候中最具有特征性的症状，具有重要的辨证价值。中医天人相应整体观，重视人的禀赋、体质、七情以及社会环境、环境对人体健康与疾病的影响。
然而，近些年来，综合性中医医疗机构中的个体化诊疗实践存在一定不足。首先是废医存药现象，比如按照《中药新药临床研究指导原则》开发的中药新药难以反映中医临床实践的特点；其次，中医与针灸治疗分离，如大型综合将中医与针灸分设为两个不同的科室；再次，在中西医结合医疗过程中逐渐丧失了中医的自身特点，辨证论治的实践已不再受重视。因此，如何在现代医疗体系中实现传统中医的个体化诊疗，是当前中医面临的一个不可忽视的问题。
2 循证医学与个体化诊疗的关系
循证医学与个体化医疗的关系是宏观与微观，群体证据与个体应用的关系，两者实际上是相一致的。循证医学强调临床实践应基于科学证据，促进证据使用的全球化，促进经验实践向循证实践转化，并将有效治疗推广运用，使更多患者受益；同时也强调，医疗决策应当本土化，即应用证据时应结合患者的具体情况做出明智、合理的个体化诊疗决策。从经典的循证医学定义可见，人们在做出决策时，需要慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究证据，同时结合临床医生个人专业技能和临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合，制定出病人的治疗措施［8］。可见，证据本身并不是决策的唯一依据，而且，在使用证据时并不是死板教条、生搬硬套，而是要谨慎、准确而明智地使用，这就充分表明需要考虑患者的特征和实际情况。
临床流行病学用于临床研究证据的产生，包括设计、测量与评价，而循证医学则是介于证据与实践之间的桥梁，力求将证据应用于临床实践，影响个体的诊疗决策和政府的医疗卫生决策。循证医学与个体化医疗理念相通，目标相同，相辅相成，互为补充。例如，基于群体大样本证据的高血压治疗药物，在具体应用时需要进行调适以找到最佳的治疗药物和剂量［4］，糖尿病的降糖治疗和肿瘤的化疗也一样，是基于证据基础之上的个体化治疗。缺乏证据的个体化治疗又回到了传统的经验医学模式，而只强调证据不考虑患者具体情况的医学则不是循证医学。
应当指出，循证医学的证据并不仅仅限于临床研究证据，还包括基础研究，如基因分型和SNPs分析能够发现个体对药物治疗的敏感性，进而决定药物治疗的效果和毒副反应［9］，目前在肿瘤靶向药物治疗中已经得到初步应用［10］。
3 中医辨证论治的内涵与外延
中医学诊疗最具特色、最能体现个体化治疗的就是辨证论治，其中辨证的过程就是审证、查因、明性、定位的过程，而论治则是权衡利弊、选择标本、遣方用药的过程［11］。循证医学应用于中医个体化辨证论治研究，可以使证的内涵与外延得到新的解释，包括表象的、疾病的、心理的、精神的、环境的、社会的、的因素，而辨证的过程需要体现中医理论并综合上述因素，论治的过程需要考虑临床科研证据，体现干预的动态时空和人文关怀。当然，中医并非完全是个体化的，中医也重视群体诊疗，例如《伤寒论》中的方证对应即是在长期医疗实践中出来的的基础上提出，比如具有解表散寒功能的小青龙汤主治哮喘中的寒哮证。
拓展中医证的内涵和外延，就不会造成无证可辨的情况。根据人体病因、病机和功能状态的不同，将辨病、辨证、辨体相结合使用。在亚健康状态，可以通过辨体调理进行未病先防。此外，证的研究也可以与现代生物医学研究相结合，寻找某证的生物特征标记物，为证的客观化研究提供科学证据。
4 循证医学在中医个体化诊疗实践中的作用
循证医学在个体化诊疗实践中可以发挥以下几方面的作用：（1）促使经验实践向循证实践转化；（2）提升中医辨证论治的内涵；（3）创建体现中医特色的实践模式——整体医疗联合人文关怀；（4）促进中医临床疗效评价客观化；（5）制定中医优势病种临床诊疗指南；（6）采用整合医疗的模式，以病人为中心，针对患病的人，从心理、行为、饮食、锻炼、药物、针灸等方面进行综合调理，结合研究的证据，制定综合医疗保健方案，做出合理、有效的知情决策［12］。
从当代人体健康管理的角度，中医可以在治未病领域充分发挥其作用。这其中有两层含义。一是未病先防：大多数疾病是可以预防的，如70%的肿瘤是可预防的。从国家医疗卫生资源的有效利用来说，投入疾病预防所获得的投入?产出比最高。因此，近年出现了健康风险评估和健康管理的概念，就是从个体水平对健康风险进行判断和干预。中医药可以通过体质辨识，干预亚健康，达到促进健康、预防疾病的目的。二是已病防变：通过辨证论治，提高患者的生活质量，疾病，促进疾病康复。
个体化医疗将改变医生和患者的角色，要求医疗服务从疾病治疗向医疗健康管理转变，包括筛查、早期治疗和预防。医生需要学会使用医疗记录信息和决策支持系统；医疗体系要求政府部门、制药业、生物技术、诊断技术、信息技术、医疗服务行业、患者组织、、学术机构等进行整合，建立创新的个体化医疗体系［13］。
5 循证医学在中医个体化诊疗研究中的作用
促进个体化诊疗的研究，可以从以下几方面着手：（1）建立结构化的电子病例系统，实现个体化诊疗信息获取；（2）研究患病人群的证候分类系统、亚健康人群的体质辨识系统及分类诊断标准；（3）选择中医具有优势的病种开展辨证论治疗效评价研究；（4）制定循证的临床实践指南。
对于中医的疗效评价应当从不同的角度分别进行。首先应当加强中医医疗卫生服务研究，对疗法的评价优先于对一方一药的评价。中医个体化诊疗的疗效评价离不开循证医学的方法，其研究的思路应当从日常医疗的个案开始，通过对个案信息的收集、观察，通过回顾性病例?对照研究、前瞻性队列研究和非随机的临床试验，直到实用型随机对照临床试验，在实施随机对照试验之前，观察性研究的结局评价十分重要。个体化诊疗效果的评价是基于个体基础上的评价，但要形成可推广的证据，基于群体的评价方法必不可少。单纯采用生物医学模式，从假说开始，或进行从Ⅰ期临床试验到Ⅲ期甚至Ⅳ期临床试验的模式似乎不适用于中医的个体化诊疗疗效评价，应当从实践的诊疗活动开始，然后采用前瞻性队列研究或实用型随机对照试验进行基于疗法的评价，最终才是基于复杂干预各构成要素的组分评价，即安慰剂对照的双盲随机对照试验。此外，可以在群体水平上从医疗卫生服务层次对健康进行监测、干预和随访评价。评价干预疗效的层次应当在个体水平之上，形成群体水平的证据。
引入社会学领域的定性研究方法也十分重要。通过定性研究中的参与观察法已经发现，中医辨证论治的过程是动态的，集中于功能状态评估和复杂性干预，其构成要素包括把握疾病的衍生和（辨证），是心理、饮食、锻炼、生活方式、药物、非药物的综合干预（论治）。中医历来重视养生调护，因此应当把疾病预防作为优先研究的领域。
个体化疗效评价要有创新的研究思路，采用多学科交叉的方法，比如临床流行病学、循证医学、医学统计学、社会学、心的方法；此外，系统生物学方法（基因组学、代谢组学、药理学、蛋白质组学的方法）可能也有助于中医体质类型和证候类型的分类，解释个体对于治疗效果应答的差异，以及对药物不良反应的差异。
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