白血病住院患儿的医院内感染

【关键词】  白血病 院患儿

　　白血病是小儿时期最常见的恶性肿瘤之一。随着化疗强度的增加，小儿白血病的缓解率明显提高，患儿无病生存时间显著延长，然而其内感染却日渐增多［1］。因感染而死亡是白血病患儿住院死亡的主要原因之一，因此，加强对白血病患儿医院内感染的认识，预防和控制医院内感染已成为进一步提高小儿白血病水平和延长患儿生存期的重要工作。本文就白血病患儿医院内感染的原因、常见的感染部位、感染的病原及感染的防治等几方面进行综述。

　　1  感染的原因分析
   
　　白血病患儿由于幼稚细胞大量增生，导致成熟粒细胞和淋巴细胞数量减少、质量下降，吞噬和杀菌功能受到抑制；同时确诊后都进行化疗致使骨髓受抑，免疫力低下，中性粒细胞减少或缺乏以及广谱抗生素的使用导致菌群失调均是导致医院内感染的危险因素。
   
　　中性粒细胞是机体最重要的防御细胞，其主要功能是吞噬和杀伤细菌，因此，中性粒细胞减少的程度和持续时间与对感染因子的易感性、感染后病情轻重及疾病预后密切相关。江咏梅等［2］对144例发生医院内感染的白血病患儿外周血中性粒细胞计数表明：中性粒细胞≤0.1×109/L发生感染107例次，占74.3%；中性粒细胞为（0.1～0.5）×109/L发生感染29例次，占20.1%；中性粒细胞为（0.5～1.0）×109/L发生感染6例次，占4.1%；中性粒细胞>1.0×109/L发生感染2例次，占1.4%。可见感染的发生与中性粒细胞减少程度成正比，外周血中性粒细胞减少是白血病患儿并发医院内感染的独立危险因素之一。
   
　　另外，许洪志等［3］通过多因素分析，筛选出年龄、糖皮质激素的应用、住院天数、化疗周期、治疗阶段和住院季节也是白血病患儿并发医院内感染的独立危险因素，而与患儿性别、白血病类型没有明显关系。

　　2  常见的感染部位
   
　　由于白血病患儿本身免疫低下及化疗药物的毒副作用，不仅免疫功能受抑制，而且还可使呼吸道、消化道等的粘膜受损，使病原菌容易在呼吸道、消化道感染或穿越屏障进人血液引发败血症，所以白血病患儿的感染部位与一般病人不同。艾丽梅等［4］报道白血病患儿感染部位主要以呼吸道（包括上、下呼吸道）感染为主，占42.4%，与国外报道一致［5］；其次依次为口腔、胃肠道、泌尿道、肛周感染，分别为13.0%、10.9%、9.8%、6.5%，可能与这些部位本身既是细菌的储菌所，又是与外界相通的管道有着密切的关系；另外皮肤化脓性感染及败血症也占一定比例。皮肤也是细菌的储菌所，虽然其屏障功能完善，但由于临床的许多操作如穿刺、注射、采取血标本、静脉输液及外伤事故都直接损伤皮肤而引起感染，并且细菌可通过皮肤或任何粘膜进入血液引发败血症。由于临床采用相应的消毒措施，皮肤感染有逐渐下降的趋势。

　　3  感染的病原
   
　　在普通病房中白血病患儿医院内感染发生率很高，达46%以上［3］，感染菌种多为条件致病菌。郑百成等［6］对从白血病医院内感染患儿的临床标本中分离出的1 204株病原菌分类：革兰阴性菌（G-菌）占52.8%、革兰阳性菌（G+菌）占31.1%、真菌占16.1%。可见感染菌种以G-菌为主，真菌感染也不少见。而真菌以深部真菌感染最常见［7］。许洪志等［8］对经微生物学检验证实的52例白血病患儿医院深部真菌感染的临床资料进行回顾性分析，病原菌分类前5位分别为白色念珠菌（57.14%）、热带念珠菌（21.43%）、酵母菌（7.14%）、近平滑念珠菌（7.14%）、曲霉菌（5.36%）。可见最常见的深部真菌感染是念珠菌，念珠菌中以白色和热带念珠菌最为常见。另外，急性白血病继发病毒感染也不少见，以水痘?带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）及呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）感染［9，10］较为常见。VZV常发生内脏播散，发生率达30%，且累及多脏器［11］，病死率可高达7%［12］。

　　4  感染的防治

　　4.1  合理使用抗生素
   
　　在普通病房预防性应用抗生素并未减少感染的发生率，反而增加霉菌的感染机会［13］。因此，没有明确的细菌感染迹象，不宜预防性应用抗生素，否则易导致原来长期和平共处的正常菌群感染，引起自身发病。
   
　　患儿一旦有发热等感染迹象，首先应仔细检查并尽可能发现感染病灶及感染源，进行细菌培养（血液、咽部、尿、粪等）和胸部X线检查；每天或隔天检查血常规和C?反应蛋白；怀疑卡氏肺囊虫肺炎及真菌感染时应行CT检查，因为它们有特殊的CT表现［14］。在培养结果报告前开始应用广谱抗生素，多采用第三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶等治疗，应注意联合用药，覆盖G-菌与G+ 菌，兼顾需氧菌和厌氧菌。对于重症感染，提倡采用降阶梯治疗方法［15］，即开始就使用高档抗生素，在短期内控制感染后，再降低抗生素档次维持治疗，这样可迅速控制感染，稳定病情，使患儿在白细胞回升至正常之前，不致因感染而死亡。有人对急性白血病化疗后重症感染进行两种抗感染治疗的对比观察：试验组34例采用亚胺培南/西司他丁（2～3 g/次，2次/d静脉滴注）与去甲万古霉素（1.2～1.6 g/次，1～2次/d静脉滴注）合用，有可疑或培养结果提示是真菌感染者加用氟康唑（0.4 g/次，1次/d，次日改用0.2 g/次，1次/d静脉滴注），疗程7～14 d；对照组采用第三代头孢菌素（4 g/次，2次/d静脉滴注）加去甲万古霉素和氟康唑（用法及疗程与试验组相同）。结果显示：亚胺培南/西司他丁组有效率82.35%，对照组有效率55.0%，两组比较差异有统计学意义（P<0.01)，对照组中5例无效者使用亚胺培南/西司他丁后仍有效。但是亚胺培南/西司他丁不宜作为常规用药，仅在特殊感染、混合感染时应用。急性白血病化疗后感染在病原学明确后应药敏试验结果用药。

　　4.2  预防性使用抗真菌药物
   
　　白血病患儿由于ANC的减少或缺乏、激素等免疫抑制剂及广谱抗菌药物的应用，其侵袭性真菌感染的发生率明显增加，真菌感染已成为白血病化疗后主要并发症之一。目前真菌感染的确诊及治疗仍是一大难题，尤其是深部真菌感染。真菌感染早期确诊十分困难，这无疑增加了选择治疗时机的难度，因而在急性白血病患儿化疗的同时给予预防性抗真菌治疗是非常必要的。研究结果表明［16］：在真菌感染的高危患儿中，预防性使用抗真菌药，真菌感染的危险性明显降低，且不会引起其它不良后果。
   
　　栗芳等［17］分离的真菌菌株对抗真菌药物的敏感性为氟康唑92.44%、两性霉素B 97.57%、伊曲康唑 93.01%、5?氟胞嘧啶88.1%，四种药均有较高的敏感性。两性霉素B是治疗深部真菌感染的首选药物，但因其副作用大而受到限制。伊曲康唑、5?氟胞嘧啶副作用轻，对多种深部真菌感染抑菌作用明显，但5?氟胞嘧啶很少单独用药，一般与两性霉素B联合应用。氟康唑可通过有效抑制真菌固醇的合成，使细胞膜的通透性改变而达到杀菌作用，具有抗菌谱广、疗效高、耐药菌株少、副作用小等优点，是预防及治疗真菌感染的理想药物［18］。试验结果显示白色念珠菌对氟康唑全部敏感，但克柔念珠菌和光滑念珠菌对其敏感率较低。
   
　　泊沙康唑是新一代的口服吡咯类药物，体外抗菌谱很广，可以对抗临床上多种真菌包括念珠菌属、曲霉菌属、接合菌属以及镰刀菌属。一项随机多中心研究［19］比较泊沙康唑与氟康唑或伊曲康唑在因急性髓性白血病或者骨髓增生异常综合征接受缓解化疗的中性粒细胞减少的患者中预防侵袭性真菌感染的有效性和安全性，侵袭性真菌感染的发生率作为主要终点，任何原因引起的死亡及死亡时间作为次要终点，其中304例患者接受泊沙康唑治疗，240例接受氟康唑治疗，58例接受伊曲康唑治疗。结果显示，泊沙康唑组中更少的患者出现侵袭性曲霉病［2（0.7%）∶20（7%），P<0.001］，且患者存活率明显高于氟康唑组或伊曲康唑治疗组；可能与治疗相关的不良反应发生率泊沙康唑组为19例（6%）、氟康唑组或伊曲康唑组为6例（2%）（P=0.01）。可见，在接受化疗的急性髓性白血病或者骨髓增生异常综合征的患者中，使用泊沙康唑比氟康唑及伊曲康唑预防侵袭性真菌感染更加有效，且在抗侵袭性真菌感染、减少侵袭性真菌感染引起的死亡率以及延长侵袭性真菌感染患儿的存活率方面，泊沙康唑的预防及治疗优于氟康唑或伊曲康唑。

　　4.3  抗病毒药物的应用
   
　　白血病并发VZV及RSV等病毒感染也很常见。VZV感染时早期表现不典型，胃肠道症状偶尔在皮疹1～6 d之前出现，VZV常发生内脏播散，速度快，一般入院后1～5 d内死亡［20］，病死率高。此时利用聚合酶链反应方法（polymerase chain reaction，PCR）检测水痘带状疱疹病毒DNA（VZV?DNA）是惟一可靠的早期诊断方法［20］。一旦确诊并发VZV感染时应停止化疗，直至感染痊愈后2～3周。有人［21］主张用大剂量静脉免疫球蛋白200～400 mg/(kg·d)，一般连用4～5 d，联合抗病毒药物万乃洛韦或阿昔洛韦在白血病合并水痘感染治疗方面取到了良好效果。水痘带状疱疹病毒属DNA病毒，万乃洛韦是阿昔洛韦的前体，进入体内水解为阿昔洛韦，再转化为三磷酸化合物，干扰病毒DNA聚合酶的作用，抑制病毒DNA复制。另外利巴韦林雾化对呼吸道合胞病毒感染的预防及治疗有显著作用［9］。

　　4.4  其它综合措施
   
　　除抗生素、抗真菌药及抗病毒药的合理应用外，应采用输入粒细胞集落刺激因子（G?CSF）、静脉丙种球蛋白及相对隔离、空气消毒、开口器官的清洁护理、严格的无菌操作等综合措施预防内感染。G?CSF能特异性地作用于粒细胞系造血祖细胞，诱导其分化成熟，可快速的提高粒细胞，同时刺激中性粒细胞功能，使其发挥更大效应，在抗感染的非特异性细胞免疫中起着重要作用［22］。抗生素联合G?CSF可使化疗后白血病患儿发热及粒细胞恢复天数缩短，减少医院内感染发生率及严重程度。资料显示［23］：患者白细胞数>1.6×109/L时，医院内感染发生率在使用G?CSF者与未使用者相比，差异有统计学意义；患者血白细胞≤1.0×109/L时，使用G?CSF者与未使用者不但医院内感染发生率差异无统计学意义，且白细胞减少和发热持续时间的差异也无统计学意义。因此，选择G?CSF使用时机，对减少白血病患儿的医院内感染发生率极为重要。另外，静脉丙种球蛋白可提供特异性抗体，预防、抵抗病原微生物的侵入［24］，同时采取相对隔离的治疗环境、空气消毒、患儿开口器官的清洁护理、无菌操作等措施，可减少与病原菌的接触机会，从而减少医院内感染的发生。

【】
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