影响胸膜腔粘连效果的相关因素研究

【摘要】  目的：探讨影响胸膜腔粘连效果的相关因素，为有效指导临床提供理论依据。方法：胸膜固定术是恶性胸腔积液推荐的方法，通过回顾，利用胸水PH值、葡萄糖含量，胸水促凝/纤溶指标，胸膜腔压力和胸水气体分压等相关因素预测胸膜固定术的成败。结论：上述预测方法可有效指导临床胸膜固定术的运用。

【关键词】  胸膜固定术；胸膜腔粘连；影响因素

　　化学性胸膜固定术是目前对恶性胸腔积液(MPE)推荐的治疗方法［1］。影响胸膜固定术效果的相关因素逐渐被关注，借此预测胸膜固定术的成败。现将影响胸膜固定术效果的常见因素归纳如下。

　　1  胸水PH值、葡萄糖含量
      
　　低PH值的MPE患者，其胸水葡萄糖含量也偏低，预示其预后差，生存期短，对胸膜粘连剂的反应也差［2］。有研究报道PH值＞7.30的MPE患者胸膜粘连成功率达90％，其中有33%患者PH＞7.20，且合并有肺不张［3］。事实上PH值比肺不张能更好的预测胸膜粘连的成败，低PH值和低糖水平提示胸水形成日久，肿瘤负荷增加，纤维蛋白含量高，由于肿瘤组织和纤维蛋白的存在使得硬化剂不能充分和胸膜脏壁层接触并刺激脏壁层，从而影响粘连效果［4］。这也说明了为什么部分硬化剂诱导气胸患者胸膜固定的效果很好而不能很好的诱导胸腔积液患者胸膜粘连。有人统计PH值预测胸膜粘连失败概率的特异性和阴性预测值分别达90%和80%，当PH值＜7.15时其阳性预测值为45.7%［5］，故运用PH值预测胸膜固定术成功率的时候还应该考虑其预测值的准确度。但也有报道短小棒杆菌和经胸腔镜行滑石粉喷洒诱导的胸膜粘连成功率不受胸水PH值的影响［6］。提示并不是所有的硬化剂诱导胸膜粘连都可以用PH值来预测其成功率。

　　2  胸水促凝和纤溶系统
    　　
　　成纤维细胞的增值和聚集是任何硬化剂诱导胸膜粘连机制必须有的过程，胸膜粘连的第一步是局部凝血过程的激活，纤维蛋白溶解活性的降低，纤维素网的形成和成纤维细胞的聚集［4］。组织纤溶酶原激活物(t?PA)及其激活物抑制剂?1(PAI?1)是组织和血浆中主要的纤溶酶原激活物和激活物抑制剂。PAI?1可使组织持续处于低纤溶水平，有助于纤维蛋白沉积和纤维蛋白网架的构成，使成纤维细胞在其上聚集、增殖和释放间质胶原，加速纤维化进程。研究发现人胸膜间皮细胞(HPMC)在转化生长因子?β1(TGF?β1)的刺激下可产生PAI?1［7］，而且可能是胸腔积液中PAI?1的主要来源之一。提示纤维蛋白溶解活性的增高预示着胸膜粘连失败。

　　3  细胞因子

　　3.1  TGF?β  己有资料证实TGF?β在胸膜纤维化中被公认为纤维化形成与的启动枢纽。体外研究TGF?β1在不同动物和人类细胞系中是VEGF最有效的激活剂，已证实TGF?β能诱导胸膜内皮细胞产生VEGF［8］，也可刺激HPMC产生PAI?1［7］。

　　3.2  VEGF  血管内皮生长因子(VEGF)是胸腔积液形成的关键介质。VEGF是高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂原，胸膜腔的间皮细胞、浸润的炎细胞、癌细胞都能产生VEGF。抗VEGF抗体能明显降低TGF?β2诱导的胸膜拈连效果［9］。VEGF可能在胸膜粘连固定过程中起着关键的作用。

　　3.3  TNF?α  抗肿瘤坏死因子?α(TNF?α)在胸膜固定术中有重要作用。TNF?α可诱导TGF在内的多种细胞因子表达，TGF可以通过VEGF增加机制使胸膜粘连。林慧庆等［10］研究发现硝酸盐和滑石粉组血清及胸水中TNF?α含量均高于对照组，并且于胸水中胶原的含量成正相关。TNF?α抗体能明显降低胸膜固定术的效果［11］。Enamitsu［12］等应用TNF?α抗体及脂多糖注入兔胸膜腔，胸腔积液量在2 h减少75%，12 h后胸水中中性粒细胞也显著减少。也有发现TNF?α抗体能减少50%卡介苗所致胸膜炎的中性粒细胞内流［13］。

　　4  胸膜腔压力
    　　
　　Lan等［14］在引流胸水500ml后监测胸腔压力，结果胸腔压力大于19cmH2O者其肺不张的发生率高于小于19cmH2O者，且胸膜腔压力大于19cmH2O的患者没有一例胸膜粘连成功，而压力小于19cmH2O的患者90%(42/43)以上胸膜粘连获得成功。这种体现在胸膜腔压力变化的肺顺应性也许是检查肺不张和预测胸膜粘连效果的最好办法。

　　5  硬化剂在胸膜腔作用的强度
      
　　胸腔内注入药物是治疗MPE的有效方法，局部用药药物浓度高，胸腔内产生化学性炎症致胸膜粘连闭合效果将更好。不同的硬化剂在胸膜腔作用的强度有差别，作用的时间也不一样，导致效果和副反应强度不一样。

　　6  患者整体情况及药物影响
       
　　患者KPS评分、体重、胸水量、胸膜厚度，甚至年龄和性别都有可能影响胸膜固定术的效果［15］。胸膜固定术的效果可因全身使用激素而下降［16］。但也有报道TGF?β诱导的胸膜粘连不受激素的影响［17］。还有报道许多活血化瘀成分的中药可明显减低胸膜粘连效果，如血腑逐瘀胶囊［18］、复方丹参注射液［19］等。

　　7  结论
    　　
　　恶性胸腔积液占成人胸腔积液的38%-52％。积极探讨更有效的方法，对改善病人生活质量，延长生命具有重要意义。胸膜固定术为恶性胸腔积液治疗推荐的方法，利用胸水的生化指标、胸膜腔压力和胸水气体分压等来预测胸膜固定术的成败，指导临床个体化的运用于胸膜粘连。

【】
  　　［1］Antunes G，Neville E，Duffy J，et al.BTS guidelines for the management of malignant pleural effusions［J］.Thorax 2003，58(2):1129-1138.

　　［2］Martinez-Moragon E，Aparicio J，Sanchis J，et al.Malignant pleural effusion:prognostic factors for survival and response to chemical pleurodesis in a series of 120 cases［J］.Respiration;international review of thoracic diseases，1998，(65):108-113.

　　［3］Rodriguez-Panadero F，Sanchez Gil R，Martin Juan J，et al.Prediction of results of talc pleurodesis in malignant pleural effusions［J］.Am J Respir Crit Care Med，1994，149:(4，2):A1103.

　　［4］Rodriguez-Panadero F，Antony VB.Pleurodesis:state of the art［J］.Eur Respir J，1997，(10):1648-1654.

　　［5］Heffner JE，Nietert PJ，Barbieri C.Pleural fluid pH as a predictor of pleurodesis failure:analysis of primary data［J］.Chest，2000，117:87-95.

　　［6］Aelony Y，King RR，Boutin C.Thoracoscopic talc poudrage in malignant pleural effusions: effective pleurodesis despite low pleural pH［J］.Chest，1998，113:1007-1012.

　　［7］Hirashima Y，Kobayashi H，Suzuki M，et al.Transforming growth factor-beta1produced by ovarian cancer cell line HRA stimulates attachment and invasion through an up-regulation of plasminogen activator inhibitor type-1 in human peritoneal mesothelial cells［J］.J Biol Chem，2003，278(29):26793-26802.

　　［8］Gary Lee YC，Melkerneker D，Thompson PJ，et al.Transforming growth factor beta induces vascular endothelial growth factor elaboration from pleural mesothelial cells in vivo and in vitro［J］.Am J Respir Crit Care Med，2002，165:88-94.

　　［9］Guo YB，Kalomenidis I，Hawthorne M，et al.Pleurodesis is inhibited by anti-vascular endothelial growth factor antibody［J］.Chest，2005，128:1790-1797.

　　［10］林慧庆，黄 杰，程邦昌，等.肿瘤坏死因子?α在滑石粉和硝酸银胸膜固定术中的作用［J］.武汉大学学服(医学版)，2004，25(5):524-527，534.

　　［11］程升东，谢灿茂，RW.L.抗肿瘤坏死因子α多克隆抗体对滑石粉和多西环素胸膜固定术效果的影响［J］.中华结核和呼吸杂志，2001，24(1):25.

　　［12］EnamitsuS，MatsukawaA，OhkawaraS，et al.Role of TNF?α IL?1，and IL?1 in the mediation of leukocyte infiltration and increased permeability in rabbits with LPS?induced pleurisy［J］.Clin Immunol Immunopathology，1995，25(5):75-68.

　　［13］Menezes-de-lima-junior O，Werner-Barroso E，Cordeiro RS，et al.Effects of inhibitors of inflammatory mediators and cytokines in eosinophil and neutrophil accumulation induced by Mycobac-terium bovis bacillus Calmettee-Guerin in mouse pleurisy［J］.Leukoc Biol，1997，62:778.

　　［14］Lan RS，Lo SK，Chuang ML，et al.Elastance of the pleural space:a predictor for the outcome of pleurodesis in patients with malignant pleural effusion［J］.Annals of internal medicine，1997，126:768-774.

　　［15］Steger V，Mika U，Toomes H，et al.Who gains most? A 10?year experience with 611 thoracoscopic talc pleurodeses［J］.Ann Thorac Surg，2007，83:1940-1945.

　　［16］Teixeira LR，Wu WC，Chang DS，Light RW.The effect of corticosteroids on pleurodesis induced by doxycycline in rabbits［J］.Chest，2002，121:216-219.

　　［17］Lee YC，Devin CJ，Teixeira LR，et al.Transforming growth factor beta2 induced pleurodesis is not inhibited by corticosteroids［J］.Thorax，2001，56:643-648.

　　［18］彭海鹰，俞绮虹，敬 锐，等.活血化瘀治疗胸腔细管引流术后炎性渗出性胸膜炎所致胸膜肥厚粘连的疗效观察［J］.辽宁中医杂志，2007，34(4):472.

　　［19］周向东，兰 箭，张 婷.对结核性胸膜炎患者使用分支杆菌免疫刺激的商榷性研［J］.中华结核和呼吸杂志，2002，25(10):595-597.