关于短期抗甲状腺药物治疗与抗中性粒细胞胞浆抗体关系的研究

　　【关键词】甲状腺功能亢进症；抗体，抗核；甲状腺拮抗药 

　　【论文摘要】 目的 探讨甲状腺功能亢进症（简称甲亢）患者前后抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)检出情况及其与短期抗甲状腺药物治疗的关系。方法 将60例初诊Graves病甲亢患者治疗前作为未治疗组(n=60)，治疗后归为治疗组(n=10)，40例非甲亢健康人群作为对照组(n=40)。用间接免疫荧光法(IIF)检测血清ANCA及抗核抗体(ANA)。结果 2例初诊未治疗甲亢患者ANCA-IIF阳性，10例治疗前ANCA阴性患者药物治疗6个月后及健康人群未检测出ANCA，患者与健康人群差异无统计学意义(P>0．05)。所有血清ANA均阴性。结论 ANCA与Craves病本身可能无关，以及短期抗甲状腺药物治疗可能不诱发ANCA。? 

　　【Abstract】 Objective To investigate the detection of Against Neutrophil Cytoplasmic Antigens(ANCA)before and after treatment in patients with hyperthyroidism,and the relation with short-term treatment by anti-thyroid drug.Methods 60 cases with graves disease before treatment was untreated group(n=60),after treating by anti-thyroid drug these 10 cases would be as treatment group(n=10),40 healthy people served as control group(n=40).ANCA and ANA(Antinuclear Antibody)were detected by indirect immunofluorescence(IIF)experiments.Results 2 cases with graves disease who were newly diagnosed were ANCA-IIF(+).ANCA had not be detected in both 40 healthy people and the 10 cases who were ANCA-IIF(-)before treating by anti-thyroid drug for 6 months.ANA had not be detected in these 3 groups.Conclusion ANCA may irrelevant with graves disease,and short-term treatment by anti-thyroid drug may not induce ANCA.? 
　　【Key words】 
　　Hyperthyroidism;Antibody;Antinuclear;Thyroid antagonists 
　　 
　　国内外近10余年的报道提示抗甲状腺药物，尤其丙基硫氧嘧啶(PTU)可诱导产生抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)，并可导致自身免疫性血管炎[1,2]。后者虽然发生率极低，但若不予以重视将导致严重不良后果，甚至危及生命。他巴唑(MMI)是否诱发ANCA产生或促使ANCA阴转作用[3，4]？以及Graves病甲亢本身是否伴发ANCA[5,6]？结论不一。本研究对初诊甲状腺功能亢进症（简称甲亢）患者治疗前及治疗后(PTU或MMI)2~6个月进行观察，检测血清ANCA，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOA)及甲状腺球蛋白抗体(TGA)，探讨ANCA与甲状腺疾病本身及抗甲状腺药物的关系。? 
　　 
　　1 资料与方法? 
　　 
　　1．1 一般资料 选择我院内分泌科2005年6月至2005年12月初诊甲亢门诊患者为研究对象，除外患有其他可引起ANCA阳性疾病(如系统性红斑狼疮，溃疡性结肠炎等)的患者及合并严重感染或肿瘤的患者。将所有对象初诊未治疗时划为未治疗组(n=60)，其中女43例，男17例，年龄12~54岁，平均(31．62±8．95)岁，再随机分配到PTU组(PTU治疗)与MMI组(MMI治疗)，每组30例。因统计资料时抗甲亢药物治疗6个月以上仅10例，均归治疗组（n=10)。50例不足6个月者，未纳入治疗组资料分析，继续随访所有研究对象2年，再进行资料分析。以本院2005年健康体检者40例(排除甲状腺疾病、风湿病及内分泌疾病，无自身免疫性疾病及内分泌疾病家族史)为对照组，女28例，男l2例，年龄20~65岁，平均(37．49±9．50)岁。? 
　　1．2 方法 于07：00时采非抗凝血5 ml，室温静置30~60 min，离心4 000 r/min，5 min，取上层血清，-20℃以下冻存待测定各项指标。? 
　　1．2．1 激素测定 FT3、FT4、TSH采用化学发光酶免疫测定法，TPOA及TGA采用放射免疫分析方法(RIA)测定。? 
　　1．2．2 ANCA检测 对所有血清标本用第1次ANCA 国际工作会议制定的标准IIF方法进行ANCA检测。依据荧光显微镜下观察的结果分为胞浆型(c-ANCA)、核周型(p-ANCA)及均质型(x-ANCA)，添加猴肝细胞基质及人上皮细胞(Hp-2)区分P-ANCA与抗核抗体(ANA)。每次IIF检测同时用试剂盒内阳性和阴性样本进行阳性与阴性对照。? 
　　1．2．3 随访 每1~3个月检查FT3、FT4、TSH，血、尿常规，记录临床症状和体征。于初诊时及药物治疗后6个月进行ANCA、ANA检测。? 
　　1．3 统计学处理 计数资料以百分数表示，用χ2检验。检验水准α=0．05(双侧)。? 
　　 
　　2 结果? 
　　 
　　各实验组在性别上差异无统计学意义(P<0．05)。3．3％(2/60)的初诊未治疗甲亢患者检测出ANCA(均为c-ANCA型)，2例阳性患者因治疗时间不足6个月，尚未复查ANCA。10例治疗前ANCA阴性患者治疗后及甲状腺功能正常对照人群血清未检测出ANCA。初诊未治疗甲亢患者与健康人群(0/40，0．01%)ANCA阳性率差异无统计学意义(P<0．05)。所有血清ANA均阴性。TPOA及TGA分别在56．7％(34/60)的Graves病甲亢患者中检出，明显高于健康对照组(P<0．01)。?
　　3 讨论 
　　 
　　自从1992年Stankus和Johnson[1]报道 PTU诱发的表现为呼吸衰竭的抗中性粒细胞胞浆抗体阳性高敏感性血管炎，以及1993年Dolman等[2]从PTU治疗的甲状腺功能亢进症发生小血管炎患者血清中检测出ANCA，国内外陆续报道抗甲状腺药物治疗甲亢患者检出ANCA及发生相关小血管炎。所有报道均指出 PTU治疗患者可检出ANCA，发生ANCA相关小血管炎。并因停用PTU后ANCA转阴或滴度下降[8]，小血管炎的临床症状迅速缓解，推断ANCA检出与PTU有关，PTU是致病的重要原因。随后横断面临床对照研究均提示，PTU治疗患者ANCA阳性率明显高于MMI或其他方法治疗患者ANCA阳性率。前瞻性研究极少，仅有的研究亦提示：PTU可使ANCA转阳，无转阴作用[9]，MMI使ANCA转阴作用明显大于转阳作用[10]。因相关研究少和研究样本小，以及缺乏MMI与 PTU的前瞻性队列研究，PTU与MMI诱发ANCA有无差异目前尚缺乏前瞻性研究结论。横断面研究显示，ANCA多发生于长期药物治疗患者，尤其是治疗2年以上的患者，但亦有治疗时间仅数月(8个月)患者检测出ANCA。本研究因随访时间仅6个月，虽然无论 PTU或MMI治疗患者均未检测出ANCA，以及无血管炎发生。尚不能定论抗甲状腺药物不诱发ANCA。正如国内外报道，可推断短期抗甲状腺药物诱发ANCA可能性较小。尚有待继续长期观察药物治疗对ANCA的影响。? 

　　目前横断面研究指出，初诊未甲亢患者血清中亦可检测出ANCA，差异较大(0．0％~67．0％)。小样本研究结论不一，0．0％~67．0％[3,11]。大样本研究中，结论比较一致，0．0％~6．0％[5,9]。本研究ANCA阳性率为3．3％(2/60)，与国内外大样本研究结论一致。可以推定初诊未治疗甲亢患者检测出ANCA可能性较小。各种研究结果差异较大除与有的研究样本量小有关外，可能与种族差异、实验检测水平、及试剂盒来源不一等因素有关。? 
　　本研究提示ANCA与甲状腺疾病本身可能无关，短期的抗甲状腺药物治疗可能不诱发ANCA。? 
　　 
　　 
　　1 SJ Stankus,NT Johnson.Propyhhiouracil-induced hypersensitivity vasculitis presenting as respiratory failure.Chest,1992,102：1595-1596.? 
　　2 Dolman KM,Gans RO,Vervaat TJ,et al.Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propyhhiouracil therapy.Lancet,1993,342：651-652.? 
　　3 Guma M，Salinas I，Reverter JL,et al.Frequency of an-tineutrophil cytoplasmic antibody in Graves disease patients treated with methimazole.The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2003,88(5)：2141-2146.? 
　　4 Hori Y,Arizono K,Hara S,et al.Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-positive crescentic glomerulonephritis associated with thiamazole therapy.Nephron,1996,74(4)：734-735.? 
　　5 Slot MC,Links TP,Stegeman CA,et al.Occurrence of antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated vasculitis in patients with hyperthyroidism treated with antithyroid drugs：a long-term follow-up study.Arthritis Rheum,2005,53(1)：108-113.? 
　　6 Guma M,Salinas I,Reverter JL,et al.Frequency of antineutrophil cytoplasmic antibody in graves disease patients Treated with methimazole.The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2003,88(5)：2141-2146.? 
　　7 Wiik A.Delineation of a standard procedure for indirect immunofluorescence detection of ANCA.APMIS,1989,6：12-13.? 
　　8 Tanemoto M,Miyakawa H,Hanai J,et al.Myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-positive crescentic glomerulonephritis complicating the course of Graves’disease：report of three adult cases.American Joumal of Kidney Diseases,1995，26：774-780.? 
　　9 Noh JY,Asari T,Hamada N,et al.Frequency of appearance of myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody(MPO-ANCA)in Graves disease patients treated with propylthiouracil and the relationship between MPO-ANCA and clinical manifestations.Clinical Endocrino1ogy(Oxf),2001,54(5)：651-654.? 
　　10 Wada N,Mukai M,Kohno M，et al.Prevalence of serum anti-myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodies(MPO-ANCA)in patients with Graves disease treated with pmpylthiouracil and thiamazole.Endocrine Journal,2002,49(3)：329-334.? 
　　11 徐旭东,赵明辉,章友康,等.丙基硫氧嘧啶导致的抗中性粒细胞胞质抗体阳性小血管炎及其靶抗原研究.中华内科杂志，2002,41(6)：404-407.?