不明原发灶颈部转移癌的诊断和治疗(综述)
来源：岁月联盟
时间：2010-07-12
论文摘要：虽然理论上所有的颈部转移癌都有原发灶的存在，但临床上井非所有的颈部转移癌都可以找到原发灶，原发灶的检出与否直接影响患者的生存率和生活质量。近年来，随着诊断仪器的开发、诊断技术的提高和诊断方法的改进，越来越多的不明原发灶预部转移癌(unknown primary cervical metastatic carcinoma, UPCMC)被检测出原发灶。对原发灶不明的颈部转移癌的治疗,应根据淋巴结转移的部位、病灶大小、病理类型、N分期及患者的身体状况等多种因素决定，应选择综合治疗。木文重点对UPCMC的定义、传统和新近的诊断和治疗方法进行综述。
大部分颈部转移癌可通过临床检查及各种辅助检查找到原发灶，但是大约2%-9%的患者经过仔细全面的检查后仍然无法发现原发灶[1.2]，这就给临床治疗带来了诸多困扰。对于此类疾病的治疗和预后尚无大型随机、对照、前瞻性研究,因此存在很多争论。一般来说，原发灶的检出对提高患者的生存率和生存质量有重要的意义:有助于临床医生制定最为合理的治疗策略，既能将原发部位作为治疗靶区，又能避免对非原发部位进行不必要的治疗，减少治疗的并发症，同时对患者的心理康复也有积极的影响[3]。
1、定义
转移癌虽明确诊断,但寻找原发灶则有困难,常需长期随访观察,反复检查方可发现,甚至始终未能发现。原发灶隐匿的原因可能与以下因素有关:1.机体免疫机制控制了原发灶,原发灶自行消退,2.原发灶太小,不能被目前的检查方法所发现,3.原发灶位置隐匿,暂时不易被发现,4.原发灶恰位于放射野内,在转移灶放疗的同时被控制,5.原发灶在颈部软组织内,颈清术时被一并切除或虽未被切除,但术后疤痕及血供改变使其生长受抑制,6.转移癌的生物学特性与原发灶不同,使原发灶尚未发现,患者就死于转移癌[4.5]。治疗方法较多,各家报道不一,目前就其治疗方法仍有争议。及时有效的治疗,具有积极的临床意义。
随着诊断方法的不断改进和诊断技术的不断提高，使一些原先诊断为UPCMC的病例有可能发现原发灶，因此，对UPCMC的认识也在发展，1988年，LeChevalier等[6]对302例转移癌的尸解结果表明:有27%患者在死亡前找到原发灶，57%在尸解中发现原发灶，16%经尸解仍无法发现原发灶。1993年，Mayordomo等[7]所做的尸解报告显示 : 1065例不明原发灶转移癌在尸解中发现原发灶的仅43例，占4%。两组尸解结果的差异除了病例选择的不同外，还在于诊断技术的提高使部分不明原发灶转移癌被发现原发灶，当然，尸解的仔细程度也影响尸解结果。
Comess等[8]认为，UPCMC的合理定义包括下列几点:①一个或多个颈部肿块经组织学或细胞学检查诊断为癌,②没有恶性肿瘤病史或不明病灶手术史;③没有明确的某器官系统相关症状;①没有原发肿瘤的临床和实验报告证据。其中①是UPCMC诊断的基础，②③④也是诊断的必要条件。这个定义的基木内容要求经过仔细全面的头颈部和全身检查，包括仔细的物理检查、实验室检查、影像学检查、内镜检查和某此全麻下的检查，如全上呼吸道及消化道内镜检查(panendoscopy)，检查范围包括鼻咽、口腔、口咽、下咽、喉、食管、气管支气管树。以下简称全内镜检查)等，结果均为阴性，缺乏诊断原发肿瘤的证据;当然，应强调上述检查结果的可靠性，这就要求检查者有丰富的临床经验，检查过程必须全面而仔细。
2、传统的诊断方法
对UPCMC的传统检查除了上述内容外，应强调下列几点:①根据转移灶的病理类型，结合某此特异性生化指标的检测，初步判断原发灶的可能来源部位;某此特殊类型转移癌的病理形态学特征和免疫组化结果往往可以提示肿瘤的来源，如乳头状腺癌具有甲状腺腺泡细胞特征或TG阳性的转移腺癌可以诊断肿瘤来源于甲状腺，降钙素阳性的转移性腺癌多为甲状腺髓样癌;AFP阳性的转移腺癌则往往来源于肝脏，CEA阳性的转移性腺癌则应注意胃肠道肿瘤来源的可能[9];②根据转移癌的部位进一步缩小检查范围，一般来讲，上颈部转移癌多来自头颈部，而下颈部转移癌既可来自头颈部，也来自胸腹脏器[8];③颈部转移性低分化鳞癌尤应注意鼻咽癌的可能，特别是鼻咽癌高发地区患者;对鼻咽、鼻腔的检查要强调肉眼检查与影像学检查相结合，然后再作活检。
3 、UPCMC诊断的新观点新方法
3. 1随机活检和扁桃体切除活检
在内镜检查过程中，所有可疑部位均应行活检。对粘膜没有明显异常的病例也应对鼻咽、扁桃体、舌根、梨状窝进行盲检，即所谓的随机活检，有此学者还主张在随机活检阴性而又不能排除扁桃体病变时应行同侧扁桃体切除活检。John Hopkins大学医学中心1976-1982年作了如下研究[8]:如果全内镜检查没有发现异常，或发现异常井作快速冰冻切片，检查结果阴性，则行鼻咽、扁桃体、舌根、梨状窝随机活检。如果发现腺样体和/或扁桃体有明显的淋巴样组织则行腺样体切除和/或扁桃体切除。结果:33例UPCMC在全内镜检查前发现原发灶者11例，另22例中有4例经全内镜检查发现原发灶，其余18例进行随机活检，3例最后发现原发灶(2例鼻咽癌，l例扁桃体癌)。说明随机活检在UPCMC的诊断中有一定的意义。
支持扁桃体切除活检者对钳取活检样木是否足够提出怀疑。Vermont大学一项研究指出[10]:19例UPCMC中有6例通过扁桃体切除活检发现原发灶位于扁桃体，这6例临床检查和CT检查均未发现扁桃体异常。然而，该组19例患者井没有全部行扁桃体切除，且未提供全内镜检查结果。该研究显示了很高的扁桃体癌检出率（32% ），但多项研究表明UPCMC仅有3% -4%在随访中发现扁桃体原发灶，这可能与病例的选择有关。
由于扁桃体粘膜相当一部分在隐窝内，通过表面无法观察到隐窝内粘膜，钳取活检标木不足以全面评价扁桃体的病变情况，而且扁桃体丰富的淋巴引流使得肿瘤病灶很小时即可发生颈部淋巴结转移，因而对常规检查及全内镜检查无法发现病灶者应行同侧扁桃体切除活检。研究表明，经全面检查无法发现原发灶的颈部淋巴结转移癌中18% ~26%可通过同侧扁桃体切除活检发现原发灶[1.11.12]。
3. 2氟脱氧葡萄糖正发射断层摄影术(FDG PET)的应用
FDG在体内的代谢途径大部分和葡萄糖相同，但被摄入细胞内后，FDG只进行磷酸化就停止代谢，FDG-6-磷酸在细胞内积累，这种积累程度和细胞内葡萄糖的代谢率成正比，而PET能定量检测FDG标志物的放射线并成像。由于肿瘤细胞的葡萄糖代谢率高于正常组织，也可能由于肿瘤细胞葡萄糖转运酶的增多或者FDG相对于葡萄糖的摄取比例的增加，使得肿瘤组织在成像中表现为高放射性[13]。正是由于上述成像原理，FDG PET在诊断肿瘤的转移、复发方面优于CT、MRI。
近几年来，学者们开始研究FDGPET对UPCMC的原发灶的检测作用。多项研究表明，FDG PET能在一定程度上发现常规检查不能发现的原发病灶。Assar等[14]对17例UPCMC进行PET检查，2例发现肺尖病灶并经活检证实，其余15例中10例发现不同部位的放射增强，病理活检证实其中7例为原发灶，7例中有2例经CT、MRI检查无法发现病灶。Lassen等[15]对11例UPCMC行PET检查，结果9例PET检查阳性，其中5例最后经病理确诊为原发灶。
然而，并不是所有的研究都认为FDG PET在检测原发灶方面优于传统的检查手段。Greven等[16]对13例UPCMC行常规临床及形像学检查和全内镜检查，同时行FDG PET检查，结果CT、MRI检查均未发现原发灶，FDG PET阳性7例，病理确诊者仅1例，其余6例阴性;全内镜检查则发现原发灶3例(包括FDG PET’阳性并病理确诊1例)。他认为FDG PET检查价格昂贵，且假阳性率高，准确率低，在原发灶检测方面并不优于传统检查手段。
显然，FDG PET在UPCMC诊断中的作用还无法明确，主要是由于敏感度太高，易出现假阳性，只有当FDG PET检查的技术成熟，敏感度、特异度和可重复性高的时候，FDG PET才能在U PCMC诊断中起更大的作用。
3. 3激光介导荧光内镜(Laser-induced fluorescence endoscopy, LIF)检查
内镜检查对可疑病灶的定位主要根据局部组织结构变形或表面粘膜粗糙等结构变化，因受肉眼分辨能力的限制，某此局部形态变化不明显的病灶难以被发现。荧光内镜使用氦一镉激光作为光源，井通过机将收集的信息转换成模拟白光图像显小于电视屏幕上，能有效地提高肉眼对微小结构的分辨能力。在头颈部，其敏感度和特异度分别为92. 9%和78.6%，明显高于一般内镜检查。
Kulapaditharom等[17]首先运用LlF对13例不明原发灶上、中颈部淋巴结转移癌进行检查，结果为阳性(各一个部位)并经病理活检证实为鳞癌5例，非典型增生4例、炎症2例、正常2例。而同组病例传统检查方法仅检出原发癌2例(经全内镜检查)。他认为:LlF不仅提高了原发灶的检出率，而且由于精确的定位而减少了活检的部位，同组病例内镜下随机活检需取标木117份，而LIF仅13份。可见，LIF在不明原发灶颈淋巴结转移癌原发灶检测中有重要的应用价值。
3. 4可疑原发灶的分子检测
医学认为，肿瘤的形成和发展基于细胞发生连续基因改变后形成的细胞克隆簇的不断扩增。分子模型研究表明，癌前病变和其邻近组织学轻度异常或貌似良性的粘膜细胞其实与头颈鳞癌细胞有某此相同的基因改变。肿瘤发展的分子模型包括下列内容:（1）肿瘤发展过程中伴有由于连续基因改变而形成的细胞亚克隆簇生长的优势选择;(2)不同的基因改变使肿瘤的生长呈现时序性;（3）基因改变的积累最终导致肿瘤的出现。
Califano等[18]假设细胞克隆过程中可伴随肿瘤的迅速转移，从而出现临床上仅见转移癌末见明显的原发病灶，因而，如果可疑部位的基因改变与转移灶的基因改变相关，那么，该部位有可能是转移癌的原发灶。他们采用PCR法对18例不明原发灶颈淋巴结转移癌的转移灶和可疑原发灶进行微卫星分析，并随访13午以上，结果发现，其中10例最少有一个可疑部位的基因改变与原发灶的某个基因改变相同(原发肿瘤有多个基因改变)，10例中有3例在随访中可疑部位出现原发灶。他们认为这些具有与转移灶部分基因改变相同的基因改变的粘膜部位可能是肿瘤的原发部位，微卫星分析可能成为检测原发灶的有用工具。
4、UPCMC治疗新进展
对于不明原发灶颈部转移癌的治疗和预后的报道,迄今多为小样本回顾性分析,因此尚存在很多争论。各家报道的5年生存率在25% ~66%[19.20]。颈淋巴结转移癌约75%来源于头颈部原发肿瘤。对原发灶不明的颈部转移癌的治疗,长期以来一直存在不同看法,主要是:①首选外科治疗还是放化疗?②放疗是否将可疑原发灶包括在放射野内?范围如何划定? 影响预后的主要因素包括转移灶的N分期、转移部位、病理类型、治疗方法以及对放疗的敏感性。近期观点认为,应根据转移灶的部位,病灶大小，N分期,病理类型来选择合理的治疗方式,主要包括放疗,手术,化疗以及其中两种或三种联合的综合治疗[19.20]。
不明原发灶颈部转移癌的治疗,有人认为不论用何法治疗均属姑息性,但大多数主张应先处理转移灶。对有指征的病例,采用积极的手术切除或放化疗,放疗应大野足量。颈部淋巴结转移性鳞癌,来源于鼻咽可能性最大,可在放疗全量后行颈清扫术,较大淋巴结转移灶对放疗不敏感,应先手术切除,后补充放疗。若不能行颈清扫根治者,可行根治性放疗。Bataini[21]等认为中上颈淋巴结转移性鳞癌有20%~40%来自于口腔、咽、食道的粘膜上皮。治疗为手术或手术加放疗。手术采用根治性颈清扫术，术后补充放疗以降低颈部复发率并治疗隐匿的原发灶,提高生存率。
不明原发灶颈转移性腺癌的临床报道不多。Templer[22]等认为颈转移性腺癌的原发灶多来自锁骨下,生存期短。中上颈淋巴结转移性腺癌的治疗应以手术为主,尤其是乳头状腺癌,应考虑甲状腺来源,甲状腺乳头状腺癌为低度恶性肿瘤,生长慢,颈淋巴结转移率高。疑为甲状腺癌者,术中探查甲状腺并行冰冻切片检查,手术可以采用甲状腺联合根治术。此外还要考虑是否乳腺、胃肠来源,诊疗中应着重对乳腺、胃肠等进行检查。 锁骨上区转移癌的原发灶大多来自于胸腹脏器,如肺、食道和胃肠等,尤其左锁骨上淋巴转移癌多来自于腹腔,说明肿瘤已进入晚期,预后差,处理与内脏器官转移癌相同。我们认为如患者一般情况好,无远位转移,仍可考虑局部手术切除。锁骨上区转移淋巴结多数与锁骨下组织如锁骨下动静脉、臂丛神经等有粘连,手术往往不能切净,术后辅以放疗及化疗尤为重要,可降低颈部复发率和远位转移率。
报道[23]N分期和肿瘤的放射敏感性是影响局部控制的主要因素。N分期、转移灶的部位、方式、放射治疗范围及患者身体状况影响5年生存率,其差异有显著性。因此,我们认为治疗方案应根据淋巴结转移部位及病理类型决定。中上颈转移性低分化癌原发灶可能多来源于鼻咽、口咽等部位,其分化差,对放疗、化疗敏感,应采用手术结合放疗或化疗为主的综合治疗,单纯手术效果差。放疗至面、颈联合野,上界达颅底,下界达锁骨水平,将可疑原发灶如鼻咽、口咽、喉咽包括在内,可提高疗效和生存率。
对于放射野的确定,有学者[8]认为仅对转移灶进行放疗,原发灶待出现后再治疗。这样原发灶的出现率往往较高,从而影响生存率。Reddy等[24]报道治疗后未出现原发灶的病人5年生存率为54%,而出现原发灶的病人5年生存率仅为20%。我们认为根据转移淋巴结部位、病理类型与原发灶转移的,并结合血清肿瘤标记物的检查、纤维内镜及CT、MRI检查,行包括可疑原发部位及双侧颈部在内的放疗,放射剂量为40Gy~75Gy。如对于考虑原发灶可能来源于鼻咽部者,可选择行包括鼻咽和口咽在内的颈部放疗。
5、小结
目前UPCMC原发灶的检测还是以传统的检查方法为主，强调注意转移癌的病理形态学特征和生化指标检测结果，注意转移癌的解剖部位，对鼻咽、鼻腔的检查应注意肉眼检查与影像学检查相结合;全内镜检查和随机活检在一定程度上提高了原发灶的检出率;FDG PET在UPCMC原发灶的检测中有一定的帮助，但确切的应用价位还有待进一步研究;LIF和基因检测的研究目前仍处于起步阶段，但从现有的报道却预示着其令人乐观的应用前景。近期观点认为,应根据转移灶的部位,病灶大小，N分期,病理类型来选择合理的治疗方式,主要包括放疗,手术,化疗以及其中两种或三种联合的综合治疗。
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