再生障碍性贫血的治疗策略

【关键词】  再生障碍性贫血

 1  诊断

    原发性骨髓造血功能低下(骨髓衰竭综合征)是一大类疾病的总称,它包括再生障碍性贫血(简称再障或AA)，阵发性睡眠性血红蛋白尿（简称PNH），范可尼贫血（Fanconi贫血，简称FA），骨髓增生异常综合征（简称MDS）和急性造血功能停滞及原发性意义未明的血细胞减少症。

    当前已明确认识到再障是一种以骨髓造血组织为靶器官，T细胞免疫功能亢进为特征的自身免疫性疾病。诊断再障既要有形态学上骨髓衰竭的证据，又要有T细胞免疫功能亢进的证据。

    FA系先天性骨髓衰竭，特点是全血细胞减少，骨髓造血组织减少伴多发性先天畸形，约3/4有家族史，智力低下，精神不佳，软弱无力，皮肤棕色色素沉着。３/４有骨骼畸形，以拇指缺如或畸形，其次为桡骨缺如或畸形，头颅小，男性生殖器发育不全等。大多数发病年龄在10岁之前，个别也有３０～４０岁发病。特征性检查染色体断裂法排除，使用外周血淋巴细胞或真皮成纤维细胞暴露于双溴乙啶或丝裂霉素（MMC）检测排除。

    MDS由骨髓细胞形态学/组织学和细胞遗传学来诊断和排除。

    PNH，该病主要异常是骨髓细胞糖基磷酸化肌醇（GPI）相关膜蛋白的缺乏，可通过Ham试验（简称酸化血清试验）和流式细胞仪检测，患者红细胞和白细胞CD55，CD59排除。

    　急性造血功能停滞，发病前多伴有诱因（感染、射线、药物、毒物等）引起，且在较短时间内（６周）病情恢复正常。多伴是回顾性诊断，但发病时立即行患者骨髓干/祖细胞培养可预见之。

    原发性意义未明的血细胞减少症，是Muffti在2006年提出一种新概念，基本定义：病程＞6个月，且无法诊断为任何一种已知的血细胞减少症的血细胞减少。

    再障病情的严重性与中性粒细胞绝对值（PMN）有关。非重型再障（NSAA）PMN ＞０.５×109／L，重型再障（SAA）PMN　０.２～０.５×109/Ｌ，极重型再障（VSAA ） PMN＜0.2×109/L。

    2  策略

    2.1  支持治疗  SAA最好居住在无菌环境（无菌层流室或无菌层流罩）。当再障患者Hb＜50g/L，且贫血症状明显，适当输注红细胞，纠正贫血引起的症状和体征。如血小板减少＜1.0×１０９／Ｌ，且有明显出血症状和体征，给予输注血小板10U，应用止血药物，纠正出血。再障患者易患感冒，但不宜用含影响造血系统的解热药及其制剂。遇有感染情况，应根据感染部位及性质，及早使用适宜抗生素治疗。有条件者可使用胸腺肽、小剂量丙球，当遇上VSAA可输献血员的白细胞等手段，提高患者非特异性免疫功能杀灭体内病毒及微生物，控制感染。

    2.2  免疫抑制剂治疗  (1)马和兔的抗胸腺细胞球蛋白(ATG)及猪抗淋巴细胞球蛋白(ALG)：目前使用马ATG加环孢菌素Ａ（CSA），兔ATG加CSA，猪ALG加CSA，均可作为治疗重型再障的一线用药。在２０世纪70年代Mathe首次应用ＡTG治疗再障，现已成为再障主要免疫抑制治疗手段，其作用机制是抑制或破坏T淋巴细胞。法国马ATG剂量是10～15mg/(kg·d), 法国兔ATG 3～5mg/(kg·d), ALG 25～35 mg/(kg·d),疗程均为5d。三种ATG任选一种对治疗再障的疗效几乎相近。    使用ATG前应做过敏试验，阴性者方可使用。并且要求血小板计数维持在＞３0×１０９／Ｌ，应在无菌环境病房。使用ATG前及使用同时均应使用皮质激素。用药1周后可能出现血清病反应，如发热、皮疹或同时有关节酸痛，甚至出现胸闷气急，喉头水肿等，均使用皮质激素处理。(2)环孢菌素A：因ATG/ ALG大多不单独使用，均与CSA，雄激素，造血刺激因子联用。在20世纪80年代末及90年代初开始应用一种免疫抑制剂，它的作用机制是抑制Ｔ辅助细胞中的Th1亚群（也抑制Th2亚群）故也可用于Ｂ淋巴细胞功能亢进的自身免疫性溶血性贫血，免疫性血小板减少症等，CSA能减少IL－2产生，阻断T抑制细胞的激活。CSA有针剂、口服液、胶囊3种剂型。再障患者主要用后2种，常规剂量３～５mg／(kg·d),该药的血浓度应维持在200ng /ｍl，小剂量维持２～４年不等。表1  免疫抑制剂(ATG加环孢菌素A)治疗重型再障

    ２.３  大剂量静脉免疫球蛋白（HDIVIG）  针对肝炎相关性再障或伴肝肾功能损害的再障，合并感染者，而且血小板计数＜10×109/Ｌ，或输注血小板无效者。均可应用HDIVIG，其作用机制是封闭巨噬细胞膜上FC受体，抑制自身抗体产生，调整Ｔ淋巴细胞亚群平衡等。用法：静脉输注，400mg/(kg·d)。疗程５d或1000mg／(kg·d)，疗程２d，1次/d，每个月1个疗程，共用3个月。该药有过敏反应，传播疾病等。

    ２.4  肾上腺皮质激素对再障的  单用疗效有限。因为肾上腺皮质激素无刺激多能干细胞的作用，但有抑制淋巴细胞的功能，特别是对再障患者有明显出血者。该药对粘膜毛细血管出血有止血效果。联用CSA、雄性激素对再障是有一定疗效，使用剂量不宜过大，时间不应超过1个月。

    2.5  雄性激素  男性激素有刺激红细胞生成作用，或促进骨髓中多能干细胞有丝分裂，促进造血。制剂有丙酸睾丸酮100mg，  肌注，1次/2d；十一酸睾丸素针0.5，肌注，1次/15d；安雄胶囊 80mg，2～3次/d；康力龙　２mg，2～3次/d。上述男性激素可任选一种。

    2.6  造血生长因子  使用粒细胞集落刺激因子(Ｇ－CSF)５μg／(kg·d)联合ATG、CSA作为一线治疗，用Ｇ－CSF的优势在于可更快恢复中性粒细胞，如使用３个月无血细胞数升高者，再障的治疗失败率为７９％，死亡风险84％，因此使用Ｇ-CSF可预测再障的治疗效果。反之，可早期被确诊并接受骨髓移植。再障患者也可选用粒单细胞集落刺激因子(GM－CSF)，剂量同Ｇ-CSF。

    2.7  造血干细胞移植(HSCT)  (1)人类白细胞抗原(HLA)相同的同胞供者的异基因骨髓移植  相合同胞的骨髓供者异基因骨髓移植治愈了绝大多数的患者。如表2所示，最近一组研究在IBMTR显示，５年生存率为77％。儿童，在进行移植和那些仅接受很少次数输血的患者，约有80％～90％生存率。表2  异基因骨髓移植治疗重型再障

    有一组81例SAA，以环磷酰酶(CTX)＋ATG的预处理方案，持久的移植物成功率达96%。CTX ＋ 氟达拉宾(Flu)联合与不联合ATG方案，已经取得了移植高成功率和生存率。即使患者移植前需要经常输血而且对免疫抑制耐药者，行异基因外周血干细胞移植同样有效。IBMTR对于老年患者移植物抗主病(GVHD)仍然是严重问题。即使常规应用CSA预防，严重GVHD的发病率是儿童的２倍。（＜20岁，15％～20％，＞20岁，40％～50％），在西雅图cGVHD在移植后存活２年以上的的患者中发病率为41％。

    在美国圣路易斯，从1978年１月至2001年12月，133例SAA接受相合的异基因骨髓移植，方案　CY＋TAI　100例　（胸腹照射）　　　　　CY＋ATG　33例，　随访13.6年，10年生存率64％　，其中４种因素与生存率有关：老年患者，胸腹照射者。移植前使用雄激素或免疫抑制剂者，伴有Ⅱ～Ⅳ GVHD者。其中胸腹照射者是唯一引起急性GVHD者。年龄大者及移植前使用CSA免疫抑制者，累计15年。获得肿瘤病者占10.9％。认为有使用CY＋ATG对SAA有90％达到治愈效果。

    (2)相合的无关供者移植  因为在国外HLA相合同胞供者，在所有病例中仅有20%～30%。在我国推行独生子女政策后，供者极少。表3中IBMTR 2006年对318例,其中非血缘相合供者181例及非血缘不相合供者86例,血缘部分相合供者51例。骨髓移植相合的无关供者排异率15%，Ⅱ～Ⅳ级GVHD发生率48%，5年生存率为39%，即使是受者主要是年轻人，病死率也为相合同胞的骨髓移植的2倍。表3  无关供者干细胞移植治疗重型再障

    日本作者研究了154例SAA进行无关供者移植，11%排斥，20%经历了急性GVHD，并30%为cGVHD有64%存活。存活率不利因素有：年龄＞20岁，未行ATG治疗，从诊断到移植，间隔时间＞３年。欧洲骨髓移植登记组在研究方案预处理与日本很相似，Flu+CY＋ATG和低剂量FBI（2GY）。

    (3)其他的干细胞来源  脐血移植可更好的耐受HLA不相合，在理论上讲应广泛的利用，有关把脐血移植应用于骨髓衰竭的资料很少，单个脐血干细胞量少，因此所有受者均为儿童。有报道，19例受者中成功植入少于一半，几乎所有患者死于移植相关原因或由于自体重建或2次移植而存活。表明不成熟，需要继续努力。

    (4)再障患者家庭成员对患者来说，大部分可获得干细胞来源，但单倍体相合移植成活率低。近期有3例患儿接受半相合移植，1例排斥，2例有混合的嵌合状态，需进一步免疫治疗及供者淋巴细胞输注。2007年美国血液病年会上选文，脐带血将是老年患者获得干细胞一个可行的来源。

    3  小结

    面对重型再障的患者，要遵守循证医学规范化和个体化原则，选择最佳的治疗方案，这是患者和医生的期望。但对某个重型再障患者的个体应依据患者年龄、性别、状况、医保享受与否、发病年限、疾病的严重程度、曾用何药物治疗、疗效如何？是否有HLA相合的同胞供髓者或HLA相合非血亲骨髓供者等，来制定治疗方案，以求疗效好、副作用轻的综合治疗方案。尽管2003年英国血液病学提出重型再障治疗指南，重型再障患者＜40岁，首先考虑做BMT，这可能并不适合我国的国情。