综合干预防治新生儿缺氧缺血性脑病的最佳时机探讨

【摘要】  目的：探讨综合干预防治新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的最佳时机。方法：将280例窒息患儿随机分为5组：Ⅰ组于生后2 h内开始给予常规干预；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组分别于生后2、4、6、8 h内给予常规干预治疗，再加FDP和甘露醇治疗；并发HIE者按HIE给予相应规范处理，并于生后第15 d进行20项NBNA评分。结果：HIE发生率、严重程度、NBNA评分比较，Ⅱ组均优于Ⅰ组（P<0.05），Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组间的差异有统计学意义（P<0.01）。两两比较发现Ⅱ组HIE发生率、NBNA评分优于Ⅳ、Ⅴ组，HIE严重程度优于Ⅴ组；Ⅲ组HIE发生率、严重程度、NBNA评分优于Ⅴ组；其他组间差异无统计学意义。结论：综合干预措施对HIE具有明显防治作用，生后4 h是综合干预防治HIE的最佳时机，最迟也不应超过生后6 h。
　　

【关键词】  新生儿；缺氧缺血性脑病；防治；最佳时机

新生儿缺氧缺血性脑病（Neonatal Hypoxic?ischemic Encephalopathy，HIE）是新生儿窒息的常见并发症，也是引起新生儿急性死亡和神经系统后遗症的主要原因之一。目前对HIE尚无特效治疗方法，因此，预防此病的发生尤为重要。为了探讨综合干预防治HIE的最佳时机，作者对2003年1月～2006年4月间收治的280例窒息患儿进行了综合干预观察，现报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  观察对象选择标准
    　　
　　必须同时具备下述窒息标准和剔除标准，才能选为观察对象。 窒息标准：（1）具有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，或有明显的胎儿宫内窘迫表现；（2）Apgar评分≤7分。具备以上二个条件者诊断为新生儿窒息。剔除标准：（1）胎龄＜37周的早产儿；（2）出生后12 h内死亡者；（3）伴有明显肝、肾功能损害者；（4）开始干预治疗前已出现神经系统症状、体征；（5）合并有先天畸形、宫内感染、颅内出血、休克、心力衰竭、败血症、重症肺炎、严重吸入综合征、新生儿呼吸窘迫综合征等疾病者；（6）出生后1 h内生命体征不稳定，伴有明显呼吸窘迫、循环不良者；（7）家长不同意干预治疗方案或不能坚持配合者。具有上述情况之一者，作为不合格病例剔除。将符合标准的280例观察对象随机分为5组，各组在性别、胎龄、Apgar评分、出生体重等方面的差异无统计学意义，具有可比性，见表1。

　　1.2  干预方法
    　　
　　Ⅰ组在生后2 h内开始干预治疗，包括：（1）维持血气和pH值在正常范围；（2）维持心率、血压、红细胞压积在正常范围；（3）维持血糖在3.5～5.0 mmol/L；（4）维持水、电解质平衡，纠正低钙、低镁；（5）防治感染、保暖等。Ⅱ组在生后2 h内干预治疗，在Ⅰ组常规干预治疗基础上，加用：（1）20%甘露醇0.4 mg/(kg·次),微量泵控制静脉滴注，时间20 min左右；轻度窒息每8 h一次，重度窒息每6 h一次，连用2～3次，以后据病情而定；（2）1,6?二磷酸果糖（FDP）250 mg/(kg·次)，2次/d，连用3 d，3 d后用药疗程依病情而定。Ⅲ组在生后4 h内干预治疗，方法同Ⅱ组。Ⅳ组在生后6 h内干预治疗，方法同Ⅱ组。Ⅴ组在生后8 h内干预治疗，方法同Ⅱ组。表1  各组一般资料比较（略）

　　1.3  观察方法
    　　
　　详细观察记录（24 h内每3 h记录1次，24 h后每日记录1～2次）各组患者神经系统临床表现：意识状态、肌张力、原始反射、有无惊厥、前囟门情况、脑干症状等病情发展变化情况。并依据1996年杭州会议制定的HIE临床诊断与分度标准［1］，判定患者是否并发HIE。
    　　
　　如未并发HIE，则治疗观察3 d后结束干预。如并发HIE，则：（1）按HIE给予规范处理，加给脑活素、复方丹参等［2］；（2）Ⅱ～Ⅴ组继续给予FDP治疗，总疗程10 d；（3）于生后第15 d进行20项新生儿行为神经测定（NBNA）评分。

　　1.4  统计学方法
    　　
　　应用SPSS 10.0进行统计学处理，计数资料采用χ2检验，两两比较采用Bonferroni法对检验水准进行调整。NBNA评分用“均数±标准差”表示，采用单因素方差分析或t检验，两两比较采用SNK?q检验。

　　2  结果

　　2.1  HIE发生率比较
        
　　各组HIE发生情况为：Ⅰ组16例（28.57%），Ⅱ组7例（12.50%），Ⅲ组12例（21.43%），Ⅳ组19例（33.93%），Ⅴ组26例（46.43%）。Ⅰ组与Ⅱ组比较差异有统计学意义（χ2＝4.4319，P＝0.0353）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组间比较差异有统计学意义（χ2＝18.025，P＝0.0004），见表3。

　　2.2  HIE严重程度比较
        
　　Ⅰ组16例HIE中，轻度7例，中度8例，重度1例；Ⅱ组7例HIE中，轻度7例；Ⅲ组12例HIE中，轻度11例，中度1例；Ⅳ组19例HIE中，轻度9例，中度8例，重度2例；Ⅴ组26例HIE中，轻度9例，中度11例，重度6例。Ⅰ组与Ⅱ组比较差异有统计学意义（中、重度合并，四格表概率直接法得P＝0.0189）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组间比较差异也有统计学意义（χ2＝17.1149，P＝0.0007），见表3。表3  HIE严重程度及NBNA评分两两比较（略） 注：总体检验水准α＝0.05，为了克服累积I类错误，两两比较检验水准（α′）进行如下调整，α′=α/比较次数=0.0500/6=0.0083，即Р＜0.0083才视为有统计学意义。

　　2.3  HIE近期预后（NBNA评分）比较
      
　　280例患儿全部存活。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组HIE患者生后第15 d的NBNA评分分别为35.70±1.36、37.06±0.98、36.29±1.07、35.74±1.32、35.21±1.11。Ⅰ组与Ⅱ组比较，差异有统计学意义（t＝2.3759，P＝0.0271）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组间差异也有统计学意义（F＝5.73，P＝0.0016），见表3。

　　3  讨论
    　　
　　HIE的发病机制至今尚未完全阐明，一般认为HIE是多种机制相互作用的结果，如脑细胞能量代谢衰竭、再灌注损伤（包括钙离子内流、兴奋性氨基酸毒性损伤、氧自由基生成增加、一氧化氮和炎症因子产生过多等）、脑血流的改变等，均参与HIE发病过程［3?5］。在这诸多因素中，脑细胞能量代谢衰竭被认为是最早发生的最基本的重要环节，再灌注损伤是引起新生儿神经系统并发症的最主要原因之一，凋亡是再灌注损伤阶段神经细胞死亡的主要形式［4?6］。细胞凋亡是一可逆过程，它受多种基因调控，也受诸多细胞外因素的影响，如细胞内钙离子浓度、氧自由基、兴奋性氨基酸、神经生长因子等，均可触发凋亡［4，5］。如能及早使能量代谢恢复正常，抑制或减轻再灌注损伤，消除凋亡触发因素，便可阻断或逆转神经细胞凋亡过程，防止HIE的发生或减轻HIE程度，从而减少或避免产生神经后遗症［3，7］。
    　　
　　本文采用的常规干预措施能够维持机体内环境的稳定，保证机体正常的组织灌注，尽早纠正机体缺氧缺血状态，起到对因（缺氧缺血）作用。脑组织生理活动所必须的能量95%以上来自葡萄糖的有氧代谢，维持适当水平的血糖，对缺氧缺血脑细胞具有保护作用［4，8］。小剂量甘露醇既可以防治缺氧缺血早期就可发生的弥漫型脑水肿［3?5］，又可以清除自由基、抑制神经细胞凋亡，保护脑功能［9，10］。FDP能够促进钾离子内流，阻止钙超载；提高细胞内FDP浓度，使ATP生成增加，直接供给能量；稳定细胞膜，抑制炎症反应；抑制氧自由基的产生，增强SOD活性，减少脂质过氧化物的生成，具有抗氧化作用；明显降低诱生型一氧化氮合酶活性，减少一氧化氮的产生，从而减少神经细胞的迟发损伤，起到脑保护作用［11?13］。控制脑水肿以及纠正低血钙、低血镁等代谢异常也是预防再灌注损伤的有效措施［4］。由此可见：本文采用的综合干预措施，能够作用于HIE发病机制的多个环节，因而显示出明显防治效果，不仅可以降低HIE发生率，减轻HIE严重程度，还可获得理想的近期预后。
    　　
　　本文结果还显示：生后4 h是综合干预防治新生儿缺氧缺血性脑病的最佳时机，最迟也不应超过生后6 h，6 h以后干预防治效果欠佳。这可能是由于［3?5，14］：大约90%的窒息缺氧缺血发生在出生前和出生时，而脑细胞凋亡通常自缺氧缺血后6～12 h时开始，但在缺氧缺血原发损伤阶段的脑细胞急性坏死的同时，凋亡即可发生，甚至在缺氧后1 h已存在凋亡现象。脑细胞损伤也经历一个从可逆到不可逆的演变过程，在缺氧早期，脑内病变尚处于可逆性变化阶段，如能尽早恢复脑血流灌注和供氧，消除凋亡触发因素，受损脑细胞可以恢复，且恢复脑血流灌注和供氧越早，受损脑细胞恢复比率越高，防治效果越好。

【】
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