鼻子和大脑合作的探索

【关键词】  嗅觉机制；分子水平；基因水平

　　［摘要］巴克和阿克塞尔因从分子水平和基因水平阐明了嗅觉机制百荣获2004年度诺贝尔医学奖。他们于1991年4月25日发表于《细胞》杂志上的被公认为该领域的经典,它导致了众多家参与该领域,使这领域迅速扩大。

　　［关键词］嗅觉机制；分子水平；基因水平

　　1　嗅觉的探索

　　1.1　嗅觉机制　在美国纽约哥伦比亚大学(以下简称“哥大”)霍华德・休斯医学院做教授的理查德・阿克塞尔(Richard AxeL,1964,以下简称“阿氏”)和在美国西雅图佛雷德・赫金斯癌症研究中心做研究员的琳达・巴克(Linda B.Buck,1947-,以下简称“巴氏”)共同分享了2004年诺贝尔生或医学奖,他们的获奖项目被诺贝尔基金会鉴定为“在气味受体及嗅觉系统的组织方面”的发现。

　　1.2　关于气味的理论　每种气味都是由大小和形态有所不同的化学分子产生的，关于气味这种化学分子究竟是什么,三种理论，第一种理论称为立体化学论。1954年诺贝尔奖得主鲍林(Li2nus Pauline)早在1946年指出,特定气味之性质要归因于该化合物分子形态和大小，1949年R.W.Monori2eff在其《气味是什么》一书中首次提出了“气味的立体化学论”。John Arnoore在其《气味的分子基础》(1970年)一书中了这一理论;他认为,当空气中气味分子适合于嗅神经的某些辅助性受体部位的时候,人类或动物就会嗅到它们。实际上他是将酶动力学中的“钥匙与锁”这样一对概念应用于气味分子与气味受体之中。2004年诺贝尔医学奖关于嗅觉系统分子水平的发现,从根本上来说是符合“气味立体化学论”的。第二种理论被称为“气味的振动论”。Dyson于1938年提出,红外共振可能与气味有关。1950年R.H.Wnont推广了他的这一假说;那时分光镜已经普及,他利用分光镜测量了气味分子的光谱。但是到了20世纪60年代和70年代初,这一假说遭到了激烈的批评:有两位科学家分别发现,有些光学反映体闻起来彼此不同,但其相应的红外光谱却极为相同。到了21世纪初,有的科学家发现了100对以上的气味分子的光学反映体是相同的,但它们的气味特性却极不相同。第三种理论被称作“振动引起隧道分光镜理论”。这一理论是1996年Luca Turin的论文中提出的,他主要是以受体蛋白的“生物分光镜”来代替上一假说中的机械振动分光镜,并把这一振动过程名之曰“非弹性的电子隧道”。

　　2　巴克的研究

　　2.1　巴克偷偷地关注起嗅觉　2004年诺贝尔医学奖获得者之一的阿氏,1967年毕业于哥大,1979年起就在哥大的内外科学院病理学和生化学系当上教授;并在此前2年就当上了课题经费申请人,即“老板”;1984年兼任了哥大霍华德・休斯医学研究所的研究员;一直工作到获奖时没有更动过他的工作单位――哥大，巴氏虽然年纪与他相仿,只差1岁,但是在上一世纪80年代仅仅是阿氏实验室里的一名博士后工作人员,她在那里完成“老板”给她的课题――特定神经元的基因表达及其分散性，和人类的其他感觉生理学相比,嗅觉生理学在当时并不被人重视,因为对人类来说,获得知识,即获得谋生手段和娱乐方式的主要感觉是视觉和听觉，因而嗅觉的机制,尤其是从分子和细胞水平对嗅觉的研究,在当时是很落后的,研究嗅觉的科学工作者也是屈指可数的，直到2004年诺贝尔医学奖颁发给嗅觉研究中的突破性项目,即使在美国的名校里,搞感觉生理学研究的业内人士中,还有不少人对此不服气,觉得嗅觉机制的研究成果获诺贝尔奖,是不可思议的;甚至有人认为这简直降低了诺贝尔科学奖的水平。巴氏是在什么时候开始关心嗅觉的，这是她在2004年1月23日在《细胞》杂志的增刊里一篇短评中提到的，巴氏1975年获得西雅图(她的故乡)华盛顿大学的双学士(心理学和微生物学)学位;1980年获得克萨斯大学免疫学的博士学位,然后就进入阿氏实验室做博士后。由此可见,巴氏的学术背景实际上是免疫学(而当时免疫学几乎还是微生物学的一个分支),所以可以说，巴阿氏从学士到博士后的10来年期间一直没有接触过嗅觉这个领域,而嗅觉从生理生物学上说来又是离开免疫学相当遥远的。她在自己的回忆录里写道:“我第一次想到嗅觉是我读到Sol Snyder研究组1985年发表的一篇讨论气味如何在鼻子中被察觉的问题之论文。这篇论文为我打开了一个令人向往的新世界。由此可见,基础科学上的许多创新往往始于好奇,这里又多了一个实例”。她接着写道:“人们估计,人类可以感受1万种以上彼此不同的作为气味的化合物。更令人注意的是,气味化合物轻微的变化可能明显地改变其被感受的气味，嗅觉系统是怎样察觉数量众多的气味的分散性呢，神经系统是如何将这种复杂的化学结构转化成为一大幅不同的气味感受呢，对我说来,这是一个纪念碑式的课题,而且是一个妙趣无比的谜团，我被深深地吸引住了”。一个高学历的科学工作者,在多年工作中没有显著作为,从而促使他(她)产生改变研究方向的念头,这也是科技史中常见的事。

　　2.2　巴克的创新思维　巴氏作为一个分子生物学时代(这个时代从克里克和沃森1953年发现DNA双螺旋结构开始)的免疫学家,当然是从分子水平来考虑嗅觉课题的,在当时这些工作是她首创的。她自己承认,免疫系统中抗体受体与抗体的结合对她启发很大,所以她一开始就寻找气味分子的受体假想。这就是科学方法论上所谓的“联想”。有报道,巴氏是受到另一种“联想”启示的,这就是气味受体可能相当于视觉受体这一较小家族的暗示。对于气味受体,她的设想是:气味受体应该和气味的多样性一样,多种类庞杂的,即可能是一个很大的家族,而其配体特异性则应该是可变异的。第二个推论就是:不同的气味要引发大脑中有关部位产生不同的信号,从而形成彼此很不相同的感受,那么在鼻子中可以察觉气味的嗅觉神经元,就必须是能够表达各种不同受体的。

　　3　1991年的一篇经典论文

　　3.1　气味识别的分子基础　巴氏和阿氏联合署名的科研成果《一个新的多基因家族可能编码气味受体:气味识别的分子基础》,发表在1991年4月5日出版的《细胞》杂志(第65卷第1期第175187页)上。这篇论文第一次从分子水平和基因水平阐明了大鼠的嗅觉机制，而且也被同行奉为嗅觉机制研究的杰作。连诺贝尔基金会的《新闻公报》也特地指出这篇论文的基础性意义,它写道:“阿克塞尔和巴克在1991年联名发表了一份基础性论文(Cell,1991,65:175187),该论文介绍了由大约1 000个基因组成的一个家族来调控全部气味体”。并且还特别提及“此后阿克塞尔和巴克分别独立地进行工作，但是在若干重大研究成果(其中有些是平行进行和发表的)中,从分子水平到细胞组成阐明了嗅觉系统”。1991年的这篇论文在这2位获奖者的获奖项目中所起的奠基性作用,几乎得到了公认。哥大医学中心为2004年诺贝尔医学奖发表了长达2页半的号外,一开头就把1991年发表的这篇论文称作为“奠基性的论文”。英国《》则在报道该奖时称,1991年的论文是一篇“震动感觉生理学的论文”,“他们的1991年的那篇开创性论文把一大群科学家都赶到这个研究领域中去了”。美国的著名综合科学期刊《科学》在报道该奖时一共只使用了3/4页篇幅,其中却有整整一个自然段来介绍和评价这篇论文,并称之为嗅觉机制研究中的一个“里程碑”。

　　3.2　不可忽视的阿克塞尔　1991年的署名,巴氏在前,阿氏在后。2004年诺贝尔基金会关于医学奖中《新闻公报》中,阿氏排名在巴氏之前，而且异于往年的地方在于:诺贝尔基金会在互联网上的网页上提供了数量很多的关于该次获奖项目、获奖者的生平、、消息、报道、论文摘要、综述、背景资料,甚至将长达11页的阿氏实验室1967至2004年发表的论文题录亦包括在内;耐人寻味的是竟然遗漏了介绍巴氏3次失败、持续6 a探索的《》杂志的新闻报道和巴氏的仅仅2页半的回忆录。诺贝尔基金会有个传统,在2名～3名获奖者分享同一奖项时,获奖者一律按其姓氏首字母先后排列,所以把Axel放在Buck之前,完全没有任何意义。相反,不提巴氏的回忆录和《自然》的报道,可以理解为将阿氏与巴氏在创新与贡献上并列的意图。在气味受体和嗅觉机制的组织这一重大发现中,包括1991年的那篇论文,阿氏的作用显然是举足轻重的，至少他是一位重要的组织者;由于他精通分子生物学的各项技艺,所以同时他是各个课题的设计者，足以反映这一点的有哥大医学中心常务副主任G.P.Fishbach在另文中称赞阿氏“在分子生物学中的广泛兴趣和多种技艺”。

　　3.3　巴氏详记了同事们的贡献　与阿氏笼统地提及同事们的贡献不同,巴氏在其回忆录中相当详细地(请注意,全文才2页半)把气味受体与嗅觉系统组成中若干重要阶段的贡献具体地(具体到全体署名的作者、论文的标题及出处以及其评价)归功于具体的同行(不管其论文是否由她做“老板”)。

　　巴氏首先提及1991年发表的巴氏与阿氏的论文,对该论文巴氏自己的评论相当朴素:“为嗅觉受体(巴氏后来改用了气味受体,诺贝尔基金会的公报中也使用了“气味受体”,但是迄今继续使用“嗅觉受体”这一术语的学者仍然不少)的发现提供了一套分子工具,以后许多试验将它们用来研究气味感受之基础的机制”。

　　随后巴氏介绍了嗅觉系统的更高层次――嗅皮层,这里指的作者是巴氏实验室里的Z.Zhou等,成果发表在《自然》上的《基因追踪揭示了皮层中立体成型的感觉图》(2001)。同时巴氏还指出了非阿氏非巴氏实验室J.M.Younetal.和X.Zhaooetal.分别发现的,哺乳动物拥有多达1 000个不同型的气味受体(2002);巴氏实验室中的B.Malnic等发现的,每一个嗅觉神经元只表达一个型的气味受体。

　　至于发现每个受体可以识别多种气味的,却是一大堆非阿氏非巴氏实验室的家:H.Zhao等(1998),其论文发表在《科学》;DKrautwarst等(1998);巴氏实验室的B.Malnic等(1999)。他们都发现不同的气味能被不同组合的受体所识别。即使根据这些试验演绎出,组合式编码的气味受体可能产生10亿种以上的气味编码,巴氏也要将这种演绎的首创权归于其实验室中的B.Mal2nic。她的这种做法,既说明了团队的作用是重要的,同时还表明了由她和阿氏的开创性论文所造成的后果之一就是吸引了众多科学家的参加。她说道:“从最早发表关于嗅觉受体的描述之论文时起的13 a中,对我说来极大的快乐在于看到,从事这一领域的研究组数扩大起来,从而许多新思路进入了嗅觉分子和细胞基础领域”。据笔者2004年10月26日的查询到那天为止,美国国家医学图书馆里收集的关于嗅觉受体的论文数已经达到了4 742篇之多。

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　　［1］Friedrich,R.W.，Laurent,G.Dynamic optimization of odor representations by slow temporal patterning of mitral cell activity［J］.Science 291,2001：889894.