含二茂铁的二氢吡啶衍生物的合成方法

【摘要】  目的 利用常规加热法向二氢吡啶环上引入二茂铁基团,探索最佳反应条件。 方法 分析不同氮源(包括碳酸氢铵、尿素、醋酸铵)、不同时间及溶剂对该类反应的影响。 结果 醋酸铵为氮源,57 ℃左右,无溶剂反应90 min,顺利制得目标物,产率79.3%。 结论 常规加热条件下无溶剂一步合成含二茂铁的二氢吡啶衍生物,该方法不仅产率提高,避免产生副产物,而且污染小,符合绿色化学的要求,更适用于生产。

【关键词】  亚铁化合物; 二氢吡啶类; 方法

    ABSTRACT:  Objective  To introduce ferrocenyl group into the dihydropyridine ring by using conventional heating under optimized reaction conditions.  Methods  To evaluate the influences of reaction conditions such as different nitrogen resources including ammonium bicarbonate, urea and ammonium acetate, different reaction times and reaction solvents.  Results  The target was obtained with the yield of 79.3% by using ammonium acetate as nitrogen source under around 57 ℃ for 90 min in the absence of solvent.  Conclusion  Conventional heating was used in a solvent free one-pot reaction to synthesize ferrocenyl-dihydropyridine derivatives.  Compared with previous synthetic methods, this procedure can give higher yield with avoiding by-products, less pollution, and meets the requirements of green chemistry so that it is more suitable in industrial applications.

    KEY WORDS:  ferrocene compounds; dihydropyridines; method

    近年来,二茂铁衍生物在生物学、 医学等方面得到广泛的研究和应用,主要因为其自身的结构和性质有特殊性: 二茂铁有显著的芳香性,易发生取代反应,易进行修饰,在许多介质中有较好的稳定性;其衍生物具有亲油性,能顺利通过细胞膜同细胞内的酶发生作用;具有氧化还原性,能在酶的作用下参与代谢作用;有显著的低毒性［1-7］。在1,4-二氢吡啶结构中引入二茂铁基,有望提高该类化合物的生物活性,筛选出更多有价值的化合物。

    1,4-二氢吡啶类衍生物的经典合成方法为Hanztsch合成法,所报道的一些合成方法存在着明显的不足。笔者对Hanztsch合成法进行改进,优化方案主要包括(1)反应最佳时间的探索;(2)氮源的选择;(3)溶剂的选择。力求在最佳条件下实现目标产物的绿色合成。

    合成路线见图1。

    图1  含二茂铁二氢吡啶的合成

    Fig 1  Synthesis of ferrocenyl substituted dihydropyridine derivatives

    1  材料和方法

    1.1  材料

    1.1.1  试剂  二茂铁甲醛(合成参照文献［8］,结果与文献一致);醋酸铵(CP,国药基团化学试剂有限公司,批号L0509201);碳酸氢铵(AR,国药基团化学试剂有限公司,批号20002718 );乙酰乙酸乙酯(CP,国药基团化学试剂有限公司,批号20050930);醋酸(AR,上海申博化工有限公司,批号0612102);尿素(AR,广东光华化学厂有限公司,批号20060324);试验所需溶剂均按相应标准方法进行严格的无水处理。

    1.1.2  仪器  数字熔点仪(WRS-1B,上海精密仪器有限公司,温度计未经校正);傅立叶变换红外光谱仪(Spectrum 2000型,美国Perkin Elmer公司);BUCHI旋转蒸发仪(R-210型,瑞士BUCHI公司);磁力搅拌器(RET basic,德国IKA-WERKE公司)。

    1.2  方法  向50 mL圆底烧瓶中加入7.7 mol/L乙酰乙酸乙酯1.3 mL,二茂铁甲醛0.856 g,醋酸铵0.385 g,磁力搅拌下加热至57 ℃,反应1.5 h。冰水冷却待黄色粉末状产物析出,抽滤,用乙醇洗涤,并用乙醇重结晶。

    1.2.1  根据以上步骤,在相同时间(90 min)、相同温度(57 ℃)、无溶剂条件下采用不同氮源(醋酸铵、碳酸氢铵+醋酸、碳酸氢铵、尿素),进行平行实验。

    1.2.2  根据以上步骤,以醋酸铵为氮源,在57 ℃采用不同反应时间、无溶剂条件下进行平行实验。

    1.2.3  根据以上步骤,以醋酸铵氮源,在相同反应时间(90 min),以甲醇、乙醇做溶剂以及无溶剂条件下进行平行实验。

    2  结  果

    2.1  鉴定产品  最终产品为橘黄色片状晶体,m.p.为213～217 ℃(文献值206 ℃),产率约80%。目标化合物的红外谱图见图2。该化合物在480 cm-1处为二茂铁分子中Cp-Fe的反对称伸缩振动峰,1 111 cm-1,1 017cm-1 (文献值1 100,1 000 cm-1)为茂铁单取代特征吸收峰,1 698cm-1 (文献值1 699 cm-1)为羰基吸收峰,3 341cm-1(文献值3 342 cm-1)为N-H的伸缩振动峰。

    图2  目标化合物的红外谱图

    Fig 2  Infrared spectrum of target product

    2.2  选择氮源  分别采用醋酸铵、碳酸氢铵和尿素3种含氮化合物做氮源,实验结果见表1。在用TLC监控过程中发现,在以尿素作氮源时,并无目标产物产生,溶液中也一直没有粉末状固体析出,薄层板有一紫色点,应为副产物,推测其不是铵盐分解为NH3后参与反应或NH+4直接反应,而醋酸有催化作用,因此,无溶剂合成2,6-二甲基-3,5-二乙氧羰基-4-二茂铁基-1,4-二氢吡啶选择醋酸铵为氮源。表1  氮源的选择

  

  2.3  选择反应时间  在相同反应温度(57 ℃)、无溶剂条件下反应的实验结果见表2。反应时间至90 min以后,产率降低,这可能是因为反应时间过长使生成的目标产物转化为其他副产物而使产率降低,因此最佳反应时间定为90 min。

    2.4  选择溶剂  主要是醋酸铵作氮源时采用甲醇、乙醇以及无溶剂情况下对比,实验结果见表3。溶剂存在情况下产率稍低,可能是由于溶剂的存在降低了反应时分子碰撞的几率,无溶剂条件下产率提高,尽管产物结块,处理时不太方便,但符合绿色化学的要求。

    3  讨  论

    1,4-二氢吡啶的经典合成方法为Han-

    ztsch合成法,即将醛、乙酰乙酸乙酯、氮源在乙醇中加热回流而成。这种方法存在着诸如反应时间长、产率低下、操作不便等不足之处［10］。与一般合成方法相比,固相微波辐射合成法有反应选择性高、反应时间短、产率高、操作方便、环境友好等优点。然而中关于含二茂铁的二氢吡啶衍生物的合成仅涉及尿素作氮源下的微波合成［11］。 应用微波替代加热进行Hantzsch反应,获得1,4-二氢吡啶的产率虽然略有提高,但是不适合生产也不容易随时监控,采用尿素作氮源本身存在一定缺陷,表2  反应时间对二氢吡啶产率的影响表3  溶剂对产率影响会发生Biginelli反应,生成二氢嘧啶类化合物［12］。

    笔者通过对文献［11］的方法进行优化,采用常规加热,合成2,6-二甲基-3,5-二乙氧羰基-4-二茂铁基-1,4-二氢吡啶。实验表明以醋酸铵为氮源、57 ℃左右、无溶剂反应90 min,能顺利制得目标产物,产率达79.27%。

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