NP方案化疗联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效分析

【摘要】  目的回顾分析NP方案联合适形放疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效和毒副作用。方法 32例Ⅲ期和Ⅳ期非小细胞肺癌患者，均行夹心序贯法NP方案化疗联合适形放疗。NP方案为诺维本25mg/m2，d1，d8；DDP25mg/m2，d1-3，21天为1周期。化疗两周期后行三维适形常规分割放疗，之后再化疗。放射源为直线加速器X线，15MV，照射剂量为36～66Gy。锁骨上区预防照射，8MeV线，20～30Gy。结果 夹心序贯法化疗联合放疗总有效率（RR）50.0%，其中1例达到完全缓解。ⅢA、ⅢB和Ⅳ期患者有效率（RR）分别为80.0%, 57.1%和30.8%。鳞癌、腺癌患者有效率分别为63.6%、22.2%。疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。中位疾病进展时间（TTP）为178天（60～446天）。主要毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应、放射性肺炎和放射性食管炎，均可以通过相应措施予以纠正和缓解。结论 NP方案化疗联合放疗对晚期非小细胞肺癌有较好的近期疗效和疾病控制率，毒副反应能够被患者耐受。

【关键词】  非小细胞肺癌；化疗；放疗

    ABSTRACT: Objective To analyze retrospectively the clinical effects and side effects of combination of NP chemotherapy with conformal radiotherapy in treating advanced stage non?small cell lung(NSCLC) cancer. Methods 32 patients of stage Ⅲ and Ⅳ non?small cell lung cancer were treated with sequeutial NP chemotherapy and radiotherapy, followed by NP chemotherapy again. The NP regimen included Navelbine (25mg/m2, d1, d8) and DDP (25mg/m2, d1?3), repeated every 21 days. Conventional fractionation 3?dimentional conformal radiotherapy was performed using 15MV x?rays after 2 cycles of chemotherapy, with total dose of 36 to 66 Gy. Then, two more cycles of chemotherapy was performed. Prophylactic supraclavicular irradiation was delivered using 8MeV Electron Beam with total dose of 20 to 30Gy. Results  Combination of chemo with radiotherapy has shown an overall response rate of 50.0%, with 1 patient achieved complete responses. The response rate (RR) of stage ⅢA, ⅢB and Ⅳ was 80.0%, 57.1% and 30.8% respectively. Patients with squamous and adenocarnomal NSCLC achieved 63.6% and 22.2% RR respectively. The disease control rate (DCR) was 90.6%(29/32)，medium time to progression (TTP) was 178 days (60～446d). Major side effects included bone marrow suppression, gastrointestinal reaction，radiation pneumonitis and radiation esophagitis, all of which could be relieved by corresponding measurements. Conclusion The combination of NP chemotherapy with conformal radiotherapy has good therapuntics effect and DCR in NSCLC patients with acceptable toxicity.

    KEY WORDS：Non?small cell lung cancer；Chemotherapy;Radiotherapy

    非小细胞肺癌(NSCLC)在肺癌病例中占70%～80%，半数以上的患者在确诊时已达中晚期，失去了手术时机。放射治疗是不能手术的患者主要治疗手段之一，化疗也是晚期患者，特别是Ⅳ期患者主要治疗手段之一。但是，对于晚期患者(Ⅲ、Ⅳ期)，采用单纯化疗或单纯放疗的近期疗效和远期疗效均不理想。化疗联合适形放疗的综合治疗对于晚期非小细胞肺癌患者显得尤为重要。NP方案联合适形放疗能否较好提高NSCLC患者近期和远期疗效是我们关注的焦点。我们回顾整理了我院2004年2月到2007年1月间放化疗科NP方案联合适形放疗的病例资料，现报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料

    本组32例均经病（纤支镜活检或锁骨上淋巴结活检）或细胞学（经皮肺穿或支气管刷片）证实为非小细胞肺癌，经医学影像学技术（CT或MRI或PET或SPECT或B超）全面检查后确定为ⅢA或ⅢB或Ⅳ期的病例（UICC1997年分期标准），均有可测量或可评价的病灶。患者无明显心、肝、肾、肺功能异常，Karnofsky评分大于70分。从前未进行过抗肿瘤治疗或停用抗肿瘤治疗达6月以上患者为初治患者。复治患者为停用其它抗肿瘤治疗达5周以上者。治疗前均由患者本人或家属签暑化疗知情书或放疗知情同意书。一般临床资料整理如下：32例病历资料，男26例，女6例。≤50岁5例，51～60岁14例，60岁以上13例。鳞癌22例，腺癌9例，大细胞癌1例。ⅢA期5例，ⅢB期14例，Ⅳ期13例。初治29例，复治3例。

    1.2  治疗方法

    化疗采用NP方案，诺维本25mg/m2 d1，d8；DDP25mg/m2，d1-3，21天为1周期。化疗前水化，化疗期间护胃、护肝、预防呕吐，化疗后监测血常规指标和肝肾功能变化，必要时使用粒细胞集落刺激因子（G?CSF）支持。

    夹心序贯法化疗联合放疗，一般先行NP方案化疗两周期，再行放疗，然后续行NP方案化疗。少数病例局部症状严重，则先采用姑息放疗减轻症状，再行化疗?放疗?化疗夹心序贯方式治疗。放疗采用三维适形常规分割方法治疗肺内原发病灶及肺门、纵隔病灶。放射源为直线加速器X线，15MV。首先在X线模拟定位机下大致确定照射部位、范围及体位，然后在CT机下薄层扫描获取CT图像并勾画靶区，再在TPS系统下设计放疗计划，直到剂量—体积直方图符合剂量分布曲线为止。照射剂量为36～66Gy，常规分割200cGy/次，1次/d，5次/周。锁骨上区采用钴60γ射线或8MeV电子线预防照射，20～30Gy，200～300cGy/次，1次/d，5次/周。转移病灶如果影响其器官功能，则先采用姑息放疗减轻肿块压迫症状。

    1.3  疗效及毒副反应判断标准

    患者接受治疗期间，定期复查血常规、肝肾功能、胸腹部CT或全身骨ECT，必要时作相应部位MRI。疗效评判按WHO 1981年标准，即完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）或稳定（SD）、进展（PD）。以CR+PR为疾病有效（RR），以CR+PR+SD为疾病控制（DCR）。疾病进展时间（TTP）指从纳入治疗第1天到出现疾病进展的时间或到末次联系时间的跨度。

    化疗毒副反应按照WHO抗癌药物毒副反应表现与分级标准进行观察和判断，分为0～Ⅳ度，完成1周期化疗即评估毒副反应。放疗副反应及损伤按照患者症状和胸部X线片、CT片进行评判。

    1.4  统计方法

    资料分析处理采用行列表χ2检验、精确概率法。

    2  结  果

    2.1  治疗情况

    32例患者均完成序贯治疗，化疗1周期到5周期，总化疗周期数90个周期，平均每例2.8个周期。用治疗前后的胸部CT影像和其它影像资料作对比分析，治疗结束后1个月进行疗效评价。CR1例，PR15例，SD13例，PD3例，RR50.0%，DCR90.3%，不同病理类型、临床分期患者近期疗效比较见表1。

    2.2  治疗后疾病进展时间（TTP）与生存、生活质量变化情况

    TTP亦称疾病控制时间。患者TTP从60天到446天，中位TTP为178天。大部分患者症状消失或缓解，生活质量明显提高。表1  不同病理类型、临床分期患者化疗联合放疗近期疗效比较

    主要毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应、放射性肺炎和放射性食管炎、上腹不适等。其中白细胞降低Ⅲ、Ⅳ度者约31.3%(10/32)，降低Ⅰ、Ⅱ度者为62.5%(20/32)；血小板降低Ⅳ度1例，恶心呕吐者达Ⅲ度1例，Ⅰ、Ⅱ度者约37.5%(12/32)，便秘、肾功能异常和静脉炎出现于少数患者，放射性肺炎约31.3%(10/32)，放射性食管炎约28.1%(9/32)。少数年龄较大、身体状态欠佳者在接受化疗后出现严重毒副反应，经评估，估计不能再接受化疗者，即停止化疗，改用其它方法。患者在接受抗肿瘤治疗过程中没有出现死亡现象。

    3  讨  论

    现在全球范围肺癌是最常见的恶性肿瘤，其恶性程度高，治疗棘手，治疗后易复发转移，预后差。对于Ⅲ期、Ⅳ期NSCLC晚期患者，含铂化疗方案较最佳支持治疗能够明显延长患者生存期。NSCLC协作组的荟萃分析已确定了以铂类为主的化疗方案在NSCLC治疗中的主导地位[1]。现已公认长春瑞滨（NVB）与DDP联合组成的NP方案已成为初治晚期NSCLC的主要标准之一，其疗效较高（有效率为30%～47%）。疗效确切，卫生比值好，临床应用广泛。NP方案的骨髓抑制毒副反应可通过使用粒细胞集落刺激因子（G?CSF）予以处理，其肾毒性作用可通过治疗前水化尿液和总量分次使用的方法予以解决。但是，单纯化疗仍存在肺癌局部病灶难以达到CR，并且治疗后易复发的问题。

    放疗曾被认为是治疗局部晚期NSCLC的标准治疗方案，能够提高患者生存率并对大部分患者起到姑息治疗作用。但研究表明单纯放疗治疗晚期肺癌其缓解率、生存率均较低，约50%患者在1年内死亡，治疗失败的原因多为局部复发或远处转移[2]。

    为了改善NSCLC的疗效，国内外肿瘤专家学者进行了一系列研究。研究显示化疗合并放疗能进一步提高NSCLC疗效。刘国贞等[3]报道化疗与放疗联合是非交叉抗拒治疗，对杀灭和控制肿瘤病灶有协同相加作用，其可能机理为：① 化疗药物能提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，放疗也能增强化疗药物的细胞毒性；② 化疗药物不仅可以杀伤对放射线不敏感的乏氧细胞，使残存的肿瘤细胞对射线更敏感，而且可以杀灭放疗后期出现的加速再增殖的肿瘤干细胞，从而提高局控率；③ 化疗还可以消灭放射野外的隐匿病灶，减少远处转移的发生。Lava PN等研究[4]认为局部晚期NSCLC病例同步放化疗优于序贯化放疗。蒋国梁[5]等也认为同步化放疗能提高局部控制率和生存率，且化疗方案倾向于以顺铂为主的药物。铂类药物能破坏DNA的结构和功能，抑制细胞有丝分裂和阻止再复制, 属周期非特异性药物，被认为是晚期NSCLC综合治疗中最具活性的药物之一。无论采用化疗同步放疗还是化疗序贯放疗，其目的都是希望通过使用化疗药物达到放疗增敏作用，同时希望对潜在的亚临床转移病灶起到治疗作用，提高局部控制率和生存率。

    王建平等[6]观察33例NP方案同步放疗治疗晚期NSCLC（ⅢA和ⅢB）的近期疗效，总有效率为54.5%。秦玉坤等[7]报道了采用NP方案序贯放疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌，总有效率为67.7%。柯达明等[8]观察了NP方案诱导化疗联合放疗综合治疗Ⅱ、Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效，总有效率78.8%。Georgoulias等[9]报道NP方案治疗晚期NSCLC的有效率为39.2%。本研究回顾分析NP方案联合适形放疗序贯治疗晚期非小细胞肺癌，结果显示总有效率（RR）为50.0%（16/32）。其中1例ⅢB期鳞癌达CR，ⅢA和ⅢB的总有效率为63.1%（12/19）。鳞癌、腺癌的有效率分别为63.6%（14/22）、22.2%（2/9）。疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。ⅢA、ⅢB期患者的有效率与秦玉坤等报道的化疗序贯放疗结果相当，高于Georgoulias等[9]报道NP方案治疗晚期NSCLC的有效率。这些证明了化疗联合放疗有协同作用，化疗增敏放疗，使放疗发挥很好的局控作用，患者获得较高的有效率和局控率。让较大部分病人的病灶稳定或部分缓解，让其在短时间内不发生进展。同时也验证了含铂类的NP方案是较好的NSCLC的化疗方案。但由于化疗药物的药效动力学是按一级动力学杀灭肿瘤细胞，这注定了无论单纯化疗还是化疗联合放疗，治疗后机体内仍存在一定数量的肿瘤细胞，这是疾病进展的根源，需要增强机体免疫力来消灭残存在机体内的肿瘤细胞。本资料中化疗联合放疗患者TTP为178天（60～446天），患者接受治疗后生活质量和生存质量均有明显改善。

    化疗联合放疗后患者的副反应多，也较重。有专家认为与单纯放疗相比，化疗加放疗肯定会增加毒副反应，放化疗患者出现明显胃肠反应，Ⅱ、Ⅲ期白细胞下降的发生率明显高于单纯放疗。联合应用抗癌药物增加了急性放射性肺炎、放射性食管炎的发生率。本资料中的毒副反应主要是骨髓抑制和胃肠道反应，还存在放射性肺炎，放射性食管炎，但可以通过相应措施予以纠正和缓解，患者能够耐受。患者远期疗效及生存分析有待进一步追踪随访和深入分析。

【】
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[4]Lava PN, Goldberg Z, Davies A, et al. concurrent chemoradiation stratigies in the management of unresectable stage Ⅲ non?small?cell Lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2002, 2:42

[5] 蒋国梁.现代肿瘤放疗学[M].上海：上海技术出版社, 2003：503

[6] 王建平，小明，张军宁，等.长春瑞摈联合顺铂同步放疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].江苏大学学报（医学版），2005，15（6）：483

[7] 秦玉坤，张文华，李林，等.NP方案序贯放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌临床疗效观察[J].临床肿瘤杂志，2004，9（6）：459

[8] 柯达明，蔡晶.NP方案诱导化疗联合放疗综合治疗Ⅱ、Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效观察[J].肿瘤基础与临床，2006，19（4）：324

[9] Georgoulias V, Ardavanis A, Tsiafaki X, et al. Vinorelbine plus cisplatin versus docetaxel plus gemcitabine in advanced non-small?cell? lung cancer : a phase Ⅲ randomized trial[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(13):2882