卡培他滨增敏联合后程加速超分割放射治疗食管癌的疗效观察

 【摘要】  目的 探讨口服卡培他滨增敏联合后程加速超分割(简称后超)放射食管癌的近期疗效、生存期及毒副反应。方法 将82例食管癌患者随机分为后超+卡培他滨组（治疗组）和单纯后超组（对照组）。放疗前2/3疗程常规分割，即2?Gy/次，5次/周，共40?Gy，后1/3疗程1.5?Gy/次，2次/d，间隔6?h或以上，5?d/周，总剂量65～70?Gy。治疗组自放疗第1?d开始口服卡培他滨1?000?mg/m2，2次/d，连续服用14?d，休息7?d，治疗周期为21?d,共治疗2个周期。结果 82例患者全部完成治疗计划，治疗组和对照组近期疗效分别为89.7%和76.9%，差异有统计学意义（P＜0.05）,1年生存率分别为80.5%和73.2%(P＞0.05)，放射性食管炎和骨髓抑制的发生率，两组差异无统计学意义。结论 口服卡培他滨增敏联合后程加速超分割放疗可提高食管癌的近期疗效，未增加毒副反应，耐受性良好，远期疗效仍需进一步观察。

【关键词】  食管肿瘤；放射疗法；药物疗法；放射剂量分次

　　To evaluate the response, survival and toxicity of capecitabine combined with late course accelerated hyperfractionated radiotherapy(LCAHR) for esophageal cancer. Methods  Eighty?two patients were randomly divided into two groups： 41 patients in the treatment group received capecitabine combined with LCAHR, and the other 41 patients in the control group received only LCAHR. All patients were treated by conventional fractionated radiotherapy during   the first two?thirds of the whole course with 40?Gy in 20 fractions, followed by LCAHR with 25?30?Gy in 17?19 fractions, 1.5?Gy per fraction, twice a day, with an interval of more than 6 hours between fractions to a total dose of 65?70?Gy. The treatment group took 1?000?mg/m2 capecitabine twice a day for fourteen days followed by a 7?day rest period from the first day of radiotherapy, every 3 weeks as one cycle, totally 2 cycles. Results  All patients completed treatment courses. The short?term response rate of the treatment group and the control group was 89.7% and 76.9% respectively with statistically significant differences. The 1?year survival rate was 80.5% and 73.2% in the treatment and control groups respectively(P＞0.05). As for acute radiation esophagitis and myelosuppression, there were no significant differences between the two groups. Conclusions  Capecitabine combined with late course accelerated hyperfractionated radiotherapy for esophageal cancer can improve the short?term response rate. Its side effects are not statistically different from those of LCAHR alone and are tolerable, however its long?term results need further study in the clinic.

　　Key words： Esophageal neoplasms; Radiotherapy; Drug therapy; Dose fractionation

    单纯放射治疗食管癌的效果仍不十分理想，其5年生存率不足30%，失败的主要原因是局部肿瘤未控或复发，其次是淋巴结或远处转移［1］。后程加速超分割放射治疗（简称后超）能明显提高肿瘤的局部控制率，但无法降低远处转移的发生率［2］。肿瘤内选择性激活的口服化疗药卡培他滨具有疗效好、副反应轻、给药方便等优点。因此，本研究于2006年1月至2006年8月对82例食管癌患者进行口服卡培他滨增敏联合后程加速超分割放疗和单纯放射治疗食管癌的前瞻性随机对照研究，现将初步结果报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  临床资料

　　2006年1月～2006年8月山东省立肿瘤中心收治的食管鳞癌患者82例，男62例，女20例，43～76岁，平均57.5岁。病灶部位：颈段9例，胸上段36例，胸中段26例，胸下段11例。病灶长度：≤5?cm 23例，＞5cm 59例；Karnofsky评分≥70分。既往未行手术、放化疗，无穿孔前征象，无远处转移，骨髓及肝肾功能正常，无严重内科疾病。将患者随机分为后超+卡培他滨组（治疗组）和单纯后超组（对照组），每组41例，其一般资料具有可比性。

　　1.2  仪器与药品

　　PRIMUS直线加速器系西门子公司产；卡培他滨（商品名希罗达）系瑞士巴塞尔豪夫迈·罗氏有限公司制造，上海罗氏制药有限公司分装，规格为500?mg/片，批号：SH0075。

　　1.3  治疗方法
 
　　治疗组：6MV或15MV?X线照射，前2/3疗程常规分割放射治疗，即2?Gy/次，5次/周，照射剂量达40?Gy，后1/3疗程改为加速超分割照射，即1.5?Gy/次，2次/d，间隔6?h或以上，5?d/周，全程总剂量达65～70?Gy。自放疗第1?d开始口服卡培他滨1?000?mg/m2，2次/d，连续服用14?d，治疗周期为21?d,休息7?d，共治疗2个周期。对照组：单纯放疗，放疗方法同治疗组。放化疗过程中每周查血常规1次，每2周食管钡剂造影检查1次，放疗20次后复查胸部CT，定期检查肝肾功能。

　　1.4  观察指标

　　① 近期疗效。评价标准参照万均等［3］食管癌放射治疗近期疗效评价标准，根据放射治疗结束时的食管钡剂造影检查结果分为完全缓解（CR）、部分缓解(PR)、无缓解(NR)，有效为CR+PR；② 1年生存率；③ 不良反应。按实体瘤NCI分级标准评定抗癌药物毒性反应，分为0?Ⅳ度。放疗毒副反应按照RTOG分级标准进行评价。

　　1.5  随访

　　所有患者均被随访至2007年8月，失访4例，随访率94.9%。

　　1.6  统计学处理

　　应用SPSS10.0统计软件，生存率采用Kaplan?Meier法，Logrank法进行显著性检验，构成比采用χ2检验。

　　2  结  果

　　2.1  近期疗效评价
 
　　见表1（略）。由表1可见，治疗组的近期有效率高于对照组。

　　2.3  毒副反应

　　两组患者放射性食管炎和骨髓抑制的发生率见表2。组尚有4例发生胃肠道反应，均为轻度，3例发生手足综合征，为Ⅰ～Ⅱ度，给予对症处理后不影响卡培他滨的治疗。

　　3  讨  论

    根据放射生物学原理，鳞癌在常规分割放疗（4±1）周后，肿瘤细胞发生加速再增殖，后程加速超分割放疗在放疗后段加大照射力度，不但抑制肿瘤细胞加速再增殖，亦能阻止肿瘤细胞亚致死损伤和潜在性致死损伤的修复，从而提高疗效［4］。临床研究表明［5］，后超放疗较常规放疗的5年肿瘤控制率由26.2%提高到55.8%(P＜0.01)， 5年生存率由14.3%提高到32.6%(P＜0.05)，为改善食管癌放疗疗效开辟了新的治疗途径。本研究结果表明，单纯后超放疗食管癌近期有效率为76.9%，1年生存率为73.2%，与报道相似。然而，食管癌既是局部区域性疾病，又是全身性疾病，影响食管癌放疗疗效的因素也是多方面的，肿瘤细胞加速再增殖可能是其中之一。另外，随着食管癌放疗局部控制率的提高，其局部复发或未控的几率与转移率较为接近，且部分患者二者并存，提示在注重提高局部控制率的同时，也需要关注如何降低食管癌的转移，采取多学科综合治疗的模式。

    同步放化疗对食管癌有较好的疗效，但较重的不良反应限制了其临床应用［6?7］。近年，放疗增敏剂日益受到人们的重视，其中氟尿嘧啶的放疗增敏作用已被很多研究所证实。它主要作用于对放射线相对抗拒的S期细胞，抑制放疗后肿瘤细胞的加速再增殖，并可使G1期细胞达到同步化，从而产生良好的放疗增敏作用，临床应用于肺癌、食管癌、鼻咽癌和喉癌，显示出明显的增敏效果。卡培他滨为口服氟尿嘧啶氨甲酸酯，其本身无细胞毒性，通过利用肿瘤内高浓度胸苷磷酸化酶(TP酶)转化为5?Fu在肿瘤内选择性激活，从而提高疗效，降低毒性。同时，放疗与卡培他滨有协同作用，在许多人类肿瘤移植物中，放疗可增强肿瘤组织中TP酶的表达［8］，从而增加肿瘤内氟尿嘧啶的浓度。本研究应用卡培他滨增敏联合后超放射治疗食管癌，结果表明，近期有效率比对照组提高了12.8%，1年生存率为80.5%，生存率曲线显示，长期生存率比对照组有提高的趋势，值得进一步研究。

    本研究中，治疗组1年生存率与对照组比较无统计学差异，可能与样本量较小有关，且联合治疗的目的主要是降低转移率，而短期内转移发生率尚低，故本研究因随访时间较短，尚不能显示联合治疗对长期生存的优势。其他放射增敏剂如紫杉醇［9］、替加氟［10］、顺铂［11］等联合后超放疗食管癌的研究显示，联合治疗组生存率及局部控制率较单纯放疗组有较大提高，但急性毒副反应明显增加。本研究中所用的卡培他滨为新型靶向制剂，具有口服给药方便，毒副反应轻的优点，结果表明，绝大部分患者均能耐受，尤其对于年龄较大、一般状况较差、不能耐受强烈化疗药物的患者，口服卡培他滨联合治疗可以弥补单纯放疗之不足。由于本研究随访时间短，其远期疗效仍需进一步观察。

【文献】
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　　［9］谢朝辉. 周剂量紫杉醇同步后程加速超分割放疗治疗24例食管癌［J］．肿瘤学杂志，2006，12（5）：422?423．

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　　［11］周道安，乔天奎.后程加速超分割放射辅以顺铂增敏治疗食管癌临床研究［J］．肿瘤防治研究，2004，31（3）：171?173．