脑梗塞的神经保护治疗
摘要:近年来缺血半暗带和再灌注损伤理论的提出,更新了急性脑梗塞的临床观念:神经保护治疗和溶栓治疗。但神经保护治疗的临床试验失败迫使我们不得不从整体、综合、多元化的角度重新思考这一措施,提出要辩证认识其与溶栓治疗的关系,采取个体化治疗和“鸡尾酒疗法”。
关键词:脑梗塞;神经保护;溶栓治疗
脑卒中是威胁人类健康的主要疾病,死亡率、致残率极高。在我国,脑血管病是第三位致死因素,代写医学其中缺血性脑梗塞占60 %～80 % , 致残率占第一位,导致患者生活质量下降,给社会及家庭带来严重的负担。新近一项全国性多中心研究表明[1 ] ,18～45 岁的青年脑卒中占脑卒中总数的9. 77 % ,这种发病年轻化的趋势更引起了人们的警惕和重视。神经保护治疗是20 世纪90 年代提出的一个变革性观点,从概念的提出到实验与临床应用,并非一帆风顺,引起了我们众多的思考。
1 医学理论的更新了临床治疗观念———神经保护治疗的提出
1. 1 缺血半暗带及再灌注损伤理论
不同于其他器官,脑组织几乎没有能量物质的贮存,能量的来源几乎完全依赖于糖的有氧代谢,其对血液的需要占心排出量的20 %。因此,脑组织对缺血缺氧非常敏感,在血液完全阻断后30 秒钟脑代谢即会发生改变,5 分钟～8 分钟后导致永久性伤害,出现脑梗塞。急性脑梗塞病灶由中心坏死区及周围的缺血半暗带组成。中心坏死区由于严重的完全性缺血导致脑细胞死亡;而缺血半暗带内仍有侧枝循环存在,尚有大量可存活的神经元。如果血流迅速恢复,部分损伤仍可恢复,如果没有及时有效的恢复,神经元将不可避免地发生坏死或凋亡。这就是19 世纪80 年代Ast rup 等提出的缺血半暗带理论。
脑动脉闭塞造成的脑缺血,从理论上讲,如果脑血流得以再通,氧与葡萄糖等的供应恢复,脑组织缺血损伤应得到恢复,但实际上并不尽然。许多学者观察到脑血流恢复后,原来缺血区域的脑组织可进一步受损。这种血流恢复后出现的导致受损组织细胞继续死亡的现象为再灌注损伤( reperfusion damage) 。再灌注损伤存在一个有效时间即再灌注时间窗( time window) 问题。如果脑缺血超过一定时间,不仅半暗带的面积大为减少,而且再灌注损伤发生的严重程度也将明显升高。然而,实验表明即使脑供血在较短时间内恢复,从显微水平和神经生物化学角度仍观察到它加剧了细胞的死亡。从这个意义上说,代写毕业论文缺血后的再灌注损伤几乎是不可避免的。目前认为,再灌注损伤的机制主要是:自由基的过度形成、神经细胞内钙超载、兴奋性氨基酸的细胞毒作用和酸中毒等一系列代谢影响,导致神经细胞的损伤。
1. 2 神经保护治疗的提出与机制
缺血半暗带和再灌注损伤理论的提出,更新了急性脑梗塞的临床治疗观念,即超早期治疗的关键是抢救缺血半暗带,采取脑保护措施减轻再灌注损伤。由此,引出了急性脑梗塞的两种基本治疗策略:溶栓治疗和神经保护治疗。近年来,溶栓治疗方面已进行了许多研究,取得了较好的疗效,明显改善了卒中的预后。但由于3小时～6 小时的治疗时间窗过短而受限,仅较少患者能接受该疗法[2 ] ,而神经保护却有广泛的前景[3 ] 。
神经保护治疗强调的是早期与保护两方面的意义。缺血半暗带是神经保护的主要目标。应用神经保护剂能直接针对局灶缺血损伤所致的细胞生化和代谢的损害,调动内源性抗缺血和抗氧化机制,延缓和减轻自发性或溶栓后再灌注损伤,增强神经细胞对缺血的耐受,减少半暗带神经细胞死亡,减少梗死体积,促进神经功能的恢复。对于失去溶栓机会的患者而言,神经保护作用显得格外重要。因此,目前更多学者把希望寄托在不同机制神经保护剂的应用及开发上。
2 神经保护治疗的经验教训给我们的启示
神经保护治疗的有效性已在大量的动物实验研究中证明。但遗憾的是,几乎所有的神经保护剂都有一个共同的命运,那就是动物实验有效,而临床试验无效,或因严重副反应限制了临床应用,出现神经保护治疗临床和理论的严重脱节[4 ] 。
面对这样令人困惑的结论,对可能的原因及对策分析如下:
2. 1 没有超早期联合溶栓治疗,应充分认识神经保护剂与溶栓药的辩证关系
动物的低灌注可以控制,但患者的低灌注状态差别很大,如果没有及时改善患者的脑供血,神经保护剂的作用则不能有效发挥。溶栓治疗使缺血区再灌注或建立适当的侧枝循环,在改善脑供血的同时,增加了神经保护剂进入靶部位的机会,保护脑组织尽可能少受各种代谢毒物的损害而改善预后。在溶栓前或溶栓过程中给予神经保护剂,不仅能增强神经细胞对缺血的耐受性,延长缺血半暗带的持续时间,从而延长治疗时间窗,增加静脉溶栓的机会。联合应用两种治疗措施,相辅相成,代写硕士论文更有利于抢救缺血半暗带,保护濒临死亡的神经细胞,促进神经功能的恢复。
2. 2 用药时间延误和方法不当,建议早期合理应用神经保护剂
不同于动物实验的及时控制,患者就诊时间的滞后常常延误治疗。患者的有效剂量和疗程不能完全用动物实验类推,临床上经常因为考虑安全性问题而采取低剂量。并且神经保护剂的药代动力学决定药物是否能在治疗时间窗内达到靶器官。由于血脑屏障的阻挡和局部脑组织血液循环障碍,经胃肠道、肌内或静脉注射给药途径,可能不足以使损伤脑区获得有效的药物浓度。这些因素均可以影响神经保护剂的有效性。根据再灌注损伤理论,早期在有效时间,即再灌注时间窗内合理应用神经保护剂则显得异常重要,并且必须兼顾药物治疗的时效性与安全性。
2. 3 脑卒中患者差异性太大,必须采取个体化原则
不同于动物模型的高度均质性和可控制性,脑卒中患者在卒中危险因素、发病机制、缺血部位、有无侧枝循环、有无加重缺血损伤的其他因素,如低血压、感染、高血糖等方面均有较大差异。由于脑缺血性损伤的病理生理机制异常复杂,卒中并非单一的疾病实体,多种因素影响患者的预后。年龄、合并症、联合用药、侧枝循环、既往卒中史和接受药物治疗的时间等均可影响卒中的结局,因而不同患者对药物的反应及预后存在很大差异。也就是说,仅仅根据经验与理论是不能解决不同个体的复杂问题的。所以,在临床实践中应针对高危因素不同、病期不同和病情不同的不同发病个体,应用多重治疗来实现有效的个体化治疗。
2. 4 缺乏卒中后早期和晚期的综合序贯治疗,应采取神经保护剂的联合保护:鸡尾酒(Cocktails) 疗法
目前认为神经元死亡的机制为脑缺血缺氧造成的能量代谢障碍、兴奋性神经介质释放、自由基生成增多、炎症反应、细胞内钙离子超载、凋亡调控基因的激活等构成的一系列瀑布效应[5 ] 。在此过程中诸因素并不是孤立的,而是相互作用、相互影响,构成了一个复杂的调控。而以往的临床试验仅集中于阻断瀑布效应的某一机制,未同时关闭其它途径。由于缺血后神经元的损伤机制的多重性,希望通过一种神经保护剂阻断缺血级联反应的各个环节是不可能的,缺血级联反应的每个环节都可能成为神经保护治疗的靶点,故应使用神经保护剂从整体上打断缺血瀑布机制。Liniger R[6 ]等对不同类型神经保护剂的联合应用做了详细的研究并首次提出了“Neuroprotective cocktails”的概念,即神经保护鸡尾酒疗法。多种神经保护剂的应用,是指每一种药物既可以同时使用,也可以快速连续应用,以通过多种不同机制的药物在卒中后不同的时间段内联合应用,在不同环节、不同层面阻断缺血级联反应,延长治疗时间窗,抑制迟发性细胞死亡,达到综合保护治疗,并且降低了单药的不良反应,取得了更好的协同效果。例如,氧自由基清除剂与兴奋性氨基酸拮抗剂合用比两种药物单独使用可发挥更大的保护作用。此外,与非药物治疗的神经保护策略如低温的联合应用也得到越来越多的关注。
3 结语
急性脑梗死的神经保护治疗是目前及将来一段时期的研究热点,代写职称其应用价值还需循证医学的进一步证实。如何从整体、综合、多元化的角度考虑、设计出合理的序贯性治疗方案来解决不同卒中患者的问题,达到个体化治疗向我们提出了新的挑战,值得进一步探讨。
:
[1 ] 青年脑卒中发病情况调查———一项全国性多中心研究[J ] . 世界医学杂志,2003 ,7 (4) :5 - 8.
[ 2 ] UEDA T ,SAKAKI S ,KUMON Y,et al. Multivariable analysis of pre-dictive factors related to outcome at 6 months after intra – arterial thrombolysis for acute ischemic stroke[J ] . Stroke ,1999 ,30 (11) :2 360- 2 365.
[3 ] HOLLOWAY R G,BENESCH C , RUSH S R. Stroke prevention :narrowing the evidence - practice gap [J ] . Neurology ,2000 ,54 (10) :1 899 - 1 906.
[4 ] DEGRABA T J , PETTIGREW L C. Why do neuroprotective drugs work in animals but not humans ? [J ] . Neurol Clin ,2000 ,18 (2) :475- 493.
[5 ] HOU S T ,MACMANUS J P. Molecular mechanism of cerebral is-chemia induced neuronal death [ J ] . Int Rev Cytol , 2002 , 221 : 93 -148.
[ 6 ] L INIGER R ,POPOVIC R ,SULL IVAN B ,et al. Effects of neuropro-tective cocktails on hippocampal neuron death in an in vitro model of cerebral ischemia[J ] . J Neurosurg Anesthesiol , 2001 ,13 (1) :19 - 25.
