多发性硬化患者病情活动与血清尿酸水平变化的相关性研究

            作者：谢江文 赵菊芳 杨俊彦 罗新静   

【摘要】  目的 探讨多发性硬化(MS)患者病情活动与血清尿酸(UA) 水平变化的关系。 方法 比较MS患者急性期及经大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙) 冲击后缓解期血清UA 值,并与其他非炎症性神经系统疾病(non-inflammatory neurological disease ,NIND) 作对照,同时对比治疗前后头颅MRI 增强检查情况及神经功能缺损评分。 结果 MS 患者急性期血清UA 水平显著低于缓解期及NIND 组,缓解期血清UA 值虽低于对照组,但差异无显著性。治疗前头颅MRI 显示病灶明显强化,治疗后强化病灶显著减少,同时伴随着UA 水平回升,神经功能缺损评分降低，临床症状改善。 结论 血清UA 水平变化与MS 患者病情活动密切相关,UA 可作为观察MS 病情活动性及激素疗效的指标之一，升高血清尿酸水平可能是一种有前途的治疗方法。

【关键词】  多发性硬化 尿酸

　　【Abstract】Objective  To investigate the relationship of serum levels of uric acid (UA) and the activity of disease in multiple sclerosis (MS) patients. Methods  Comparing the serum levels of UA in relapse with those in remission after high doses of intravenous methylprednisolone ( IVMP) therapy in multiple sclerosis  patients , and with those in non-inflammatory neurological diseases. Both the degree of neurologic impairment and the Gd2DTPA enhanced MRI lesions in the brains of MS were compared before and after IVMP treatment. Results  The serum levels of UA in replase ofMS were significantly lower than those in remission and control group. A decrease of the number of Gd2DTPA enhanced MRI lesions after IVMP treatment was accompanied with ascend of the serum levels of UA in RRMS patients. The clinical symptom and the neurologic impairment got better. Conclusions  Low serum levels of UA are closely related to the attack of MS. The serum levels of UA help to judge the activity of MS and the theraputic effect of IVMP treatment. Rasing the level of the serum uric acid may be a anticipant therapy.

　　【Key Words】  multiple sclerosis  uric acid　
    　　
　　多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是自身免疫反应所致的中枢神经脱髓鞘性疾病。美国的一个研究小组［１］发现ONOO -存在于多发性硬化病灶内，在后续研究用过氧化亚硝酸盐清除剂治疗多发性硬化的动物模型-实验性变态反应性脑脊髓炎( experimental allergic encephalomyelitis , EAE)在动物中也取得了成功，因此，过氧化亚硝酸盐的天然清除剂尿酸(uric acid，UA)与MS的关系受到学术界的重视。本研究通过观测MS 病程中不同时期血清UA水平变化，以探讨血清UA 水平与MS病情的关系。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料 

　　(1)MS 组:23 例(男8 例,女15 例)，年龄19～37 岁,平均(32.65 ±9.46) 岁,均为我院神经科2001年8月～2006年3月住院患者,符合Poser 等的MS 诊断标准。病变累及视神经和脊髓及脑室周围16 例，累及脑干和小脑半球8例, 其中, RRMS 型18例, 原发进展型(primary progressive multiple sclerosis) 1例, 继发进展型 (secondary progressive multiple sclerosis ,SPMS) 2例,初次发病2例。(2)对照组:26 例(男10 例,女16 例),年龄16～42 岁,平均(33.13 ±8.53) 岁，均为我院2001年8月～2006年3月住院患者或门诊患者。其中低钾麻痹8 例,癫痫9 例,特发性震颤 1 例, 失眠8例。均为非炎症性神经系统疾病患者。
   
　　排除标准：入院前一周内用过速尿、双氢克尿塞、卡马西平、别嘌醇、乙酰水杨酸等可能影响尿酸代谢药物，或者两次测定尿酸水平期间应用过上述药物；无糖尿病、痛风、肾功能不全病史或上述可疑病史。

　　1.2  方法 

　　所有MS 患者入院次日晨空腹采集静脉血,采用速率法测定血清UA 值,同时作头颅MRIGd2DTPA 增强检查,随后给予甲泼尼龙1 g·d-1静脉滴注,共5d, 即改泼尼松60mg·d-1口服,连用5 d ;30 mg , 连用5天;10 mg , 连用20d (激素治疗满6周) 时复查头颅MRI 和血清UA 值,并继续10 mg·d-1治疗。对照组病人测定UA水平时间为入院次日晨空腹，及两周后，同样均采集静脉血。
       
　　对MS组病人，在入院当天和激素治疗满6周时进行神经功能缺损评分，神经功能缺损评分依据 1995年全国第四次脑血管病学术会议制定的《脑卒中临床神经功能缺损程度评分量表》进行。

　　1.3  统计学处理 

　　所有数据均运用SAS6.12统计软件，结果采用均数±标准差(x±s) 表示,多组均数间的比较采用方差分析，两组均数间的比较采用t检验，回归分析采用直线回归分析。

　　2  结果

　　2.1  MS组急性期血清UA 水平与缓解期及对照组比较 

　　MS 组急性期血清UA 水平(169.23 ±31.54) μmolL-1明显低于甲泼尼龙后缓解期水平(226.78 ±43.45) μmolL-1(P<0.001) 及对照组(223.29 ±42.32)μmolL-1(P<0.001) 。MS 缓解期UA 水平与对照组相比差异无显著性意义(P>0.05) (见表1) 。表1  MS 患者急性期和缓解期血清UA 水平及神经功能缺损评分（略）表2  头颅MRI 强化病灶总数的变化（略）

　　3  讨论

    MS 是一种多因素相互作用共同致病的自身免疫性疾病，自由基损伤与MS 密切相关。20世纪90年代，美国的一个研究小组［１］发现ONOO-存在于多发性硬化病灶内，在后续研究用过氧化亚硝酸盐清除剂治疗多发性硬化的动物模型-实验性变态反应性脑脊髓炎( experimental allergic encephalomyelitis , EAE)在动物中也取得了成功，ONOO -的天然清除剂UA 能抑制MBP 或PLP 接种的SJL/J 小鼠成EAE , 对已有症状的EAE 小鼠也能改善其临床体征［２］，由此，过氧化亚硝酸盐的天然清除剂尿酸(uric acid，UA)对MS的保护作用无可争议。

    尿酸对MS的保护作用机制，一般认为是通过中和ONOO-起作用,并不直接抑制炎症细胞的活性［２］。Hooper 等［５］报道,ONOO-不但损伤EAE 小鼠BBB 的完整性,而且促进炎症细胞侵入中枢神经系统,UA 能降低EAE 小鼠的BBB 对荧光素钠的通透性。给予高剂量UA 治疗能阻止EAE 临床症状的发生。在EAE 小鼠脊髓的炎症病灶处,存在炎症细胞iNOS 表达、硝基酪氨酸形成及细胞凋亡。但在MBP 免疫小鼠尚未出现临床症状时给予UA 治疗,脊髓切片检查未出现炎症反应,而且无硝基酪氨酸形成及细胞凋亡的证据。在小鼠发生EAE 后注射UA 则选择性干扰硝基酪氨酸形成,减少细胞凋亡,但不影响炎症细胞iNOS 的表达。还有研究［６］认为，尿酸对血脑屏障具有保护作用，可以阻止一氧化氮合酶的炎性细胞进入中枢神经，而一氧化氮合酶是多发性硬化损害机制中的一个重要因子。

    MRI 定量分期是评价MS 史和病情变化最客观、敏感手段。在本组资料中，我们对23例MS 患者急性期及缓解期头颅MRI 增强扫描结果分析发现,缓解期强化病灶数显著减少,且强化病灶数的变化与血清UA 水平的变化呈正相关。大剂量甲泼尼龙冲击治疗后血尿酸水平回升,临床症状缓解，MRI增强扫描发现增强病灶数目减少。本资料还显示，MS组23例患者急性期尿酸水平较对照组显著低，也低于缓解期尿酸水平(P均<0.001)，而缓解期尿酸水平与对照组差异不明显(P>0.05)，这与国外研究［３］结果一致。在研究中，治疗后随着血尿酸水平的升高，神经功能缺损评分也随着降低，也提示尿酸与MS患者的激素疗效的关系密切,尿酸可能对MS有保护作用。但也有研究［４］认为，虽然MS患者的尿酸水平低，但未发现与疾病活动性、病情发展模式（如复发缓解型或进展型）、病程等的明确关系，且MS的过氧化反应主要在中枢神经内进行，用对抗过氧化物反应造成的继发性血清尿酸水平降低来解释不一定成立，因此MS患者血清尿酸水平降低可能是MS病理生理的一种结果，我们的研究也不能排除这一种可能性。但不管如何，中外研究者都无争议地说明急性期MS患者血清尿酸水平降低，而在缓解期又接近正常水平。因此认为血清尿酸水平与MS的病情活动或者与MS的分期有明确的关系；并且这种变化与激素的疗效也正相关。

    由于发现大剂量甲泼尼龙冲击治疗后多发性硬化患者的血尿酸水平回升、症状缓解、MRI增强扫描病灶数目减少，国内甚至有作者［７］认为RRMS 患者对甲泼尼龙的良好疗效可能部分是通过升高血清UA 水平而实现的，对此作者难以苟同。但是尿酸对多发性硬化患者的良好保护作用和极大的安全性，为临床治疗多发性硬化提供了新思路、新方法，目前国外正在用UA 的前体物质肌苷治疗MS 作二期临床试验,，通过每天口服肌苷来升高低的血清UA 水平，观察其对RRMS 及SPMS 的疗效，并评价其安全性和耐受性；参与研究［８］的11例患者中的3例临床症状改善，其中2例患者的MRI增强病灶在治疗后消失，其它患者病情未加重。对此，我们有理由认为升高血清尿酸水平是一种极有前途的治疗多发性硬化的方法。

【】
  　　1 Hooper DC, Bagasra O, Marini JC, et,al. Prevention of experimental allergic encephalomyelitis by targetingnitric oxide and peroxynitrite: implications for the treatment multiple sclerosis. Proc Natl Aciad Sci USA, 1997, 94:2528～2533.

　　2 Sergei V , Gwen S , Tatiana M , et al. Comparison of uric acid and ascorbic acid in protection against EAE 1 Free Radical Biology & Medicine ,2002 ,10 :136321371.

　　3 Soitsin SV , Scott GS , Kean RB , et al. Protection of myelin basic protein immunized mice from free2radical mediated inflammatory cell invasion of the central nervous system by the natural peroxynitrite scavenger uric acid1 Neurosci Lett ,2000 ,292 :1372141.

　　4 Sotgiu S, Pugliatti M, Sanna A, et al. Serum uric acid and multiple sclerosis. Neurol Sci,2002,23:183～188.

　　5 Hooper DC , Scott GS , Zborek A , et al. Uric acid , a peroxynitrite scavenger , inhibits CNS inflammation , blood2CNS barrier permeability changes , and tissue damage in a mouse model of multiple sclerosis. FASEB J ,2000 ,5 :6912698.

　　6 Kean RB, Spitsin SV, Mikheenva T, et al. The peroxynitrite scavenger uric acid prevents inflammatory cell invasion into the central nervous system in experimental allergic encephalomyelitis through maintenance of blood-central nervous system barrier integrity .J Immunol,2000,165:6511～6518.

　　7 赵红如，董万利，方琪，等. 多发性硬化患者血清尿酸水平的变化及意义. 临床神经，2004，12：234～235，241.

　　8 Spitsin S, Hooper DC, Leist T, et,al. Inactivation of peroxynitrite in multiple sclerosis patiens after oral administration of inosine may suggest possible approaches to therapy of the disease. Mult Scler,2001,7:313～319.