抗胸腺细胞免疫球蛋白所致心脏毒性及其影响因素
作者：李杨,许顶立,孙竞,邬真力,邓瀚,叶桃春,吴雷
【摘要】 目的 探讨抗胸腺细胞免疫球蛋白对心脏的毒副作用及相关影响因素。方法 回顾性分析108位患者使用抗胸腺细胞免疫球蛋白前后心电图、胸片、心肌酶的变化及所致心脏毒性临床表现。分析抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）致心脏毒性的危险因素，先对各变量进行单因素分析，然后将单因素分析有意义的变量纳入logistic回归进行多因素分析。结果 50例患者出现心脏毒性，发生率46.3%。单因素分析结果显示：出现心脏毒性组中年龄、肿瘤患者人数、马利兰（Bu）和环磷酰胺使用人数均大于或多于未出现心脏毒性组 (P<0.01)。 logistic多因素分析结果显示：年龄和Bu的使用是增加心脏毒性发生的危险因素。结论 ATG致心脏毒性的发生较为普遍；年龄和Bu的使用是增加心脏毒性发生的危险因素。
【关键词】 抗胸腺细胞免疫球蛋白；心脏毒性；影响因素
Abstract:Objective To investigate the influence of antithymocyte immunoglobulin on heart function and its affecting factors. Methods A retrospective study of 108 patients on ECG, X-ray films, alterations of myocardial enzymes were carried out, all of patients were administered with antithymocyte immunoglobulin. These patients were divided into two groups based on whether cardiotoxity occurred. GroupA：cardiotoxity occurred. GroupB: cardiotoxity did not occur. Univariate and multivariate analyses (logistic regression) were conducted to identify the affecting factors. Results The incidence of cardiac toxicity was 46.3%. The result of univariate analysis showed that the age of the patients with the symptoms of cadiotoxicity in the group A was older than that in the group B, and the number of patients with tumor, the number of patients administered with busulfan (Bu) and cyclophosphamide (Cy) in the group A were more than those in the group B(P<0.01). Logistic regression identified that age and Bu were risk factors for cardiotoxity.Conclusion It is indicated that patients administered with antithymocyte immunoglobulin had higher prevalence of cardiotoxicity. Age and Bu were risk factors for cardiotoxity. The patients with these risk factors needed more measures to reduce incidence rate and mortality.
Key words:antithymocyte immunoglobulin; cardiotoxity; affecting factors
抗胸腺细胞免疫球蛋白（antithymocyte immunoglobulin，ATG）用于抑制器官移植时的免疫排斥［１］、骨髓移植后抗宿主反应［２］及再生障碍性贫血［３］，亦用于自身免疫性疾病［４］。其临床应用越来越受到重视。但在实践中发现对心脏有一定的毒副作用，甚至导致病人死亡［5］。本文通过回顾分析使用ATG的108位患者心脏事件的发生情况，探讨ATG对心脏的毒副作用和相关影响因素。
1 资料与方法
1.1 研究对象
2000年3月至2006年10月108例本院病人，均采用抗胸腺细胞免疫球蛋白（法国罗娜普朗克公司，商品名即复宁，含兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白），2～25 mg/kg，分成2～9 d使用，其中74例用于预防，28例用于治疗，6例用于预防和治疗；其中85例用于造血干细胞移植后GVHD的预防和（或）治疗，22例用于再生障碍性贫血的治疗，1例用于全血细胞减少的治疗。男77例，女31例，年龄3～52岁，中位年龄22岁。其中，急性淋巴细胞白血病（ALL）17例、急性非淋巴细胞白血病（ANLL）24例、慢性粒细胞白血病（CML）28例、急性混合细胞白血病2例、骨髓增生异常综合征（MDS）3例、再生障碍性贫血（AA）24例、系统性红斑狼疮(SLE)5例、地中海贫血2例，重叠综合征（系统性红斑狼疮、皮肌炎）1例，假肥大型进行性肌营养不良症1例，全血细胞减少1例。既往无器质性心脏病史，ATG使用前无心悸、心前区不适、胸闷、憋气等临床症状；心电图正常、生化检验中天门冬酸氨基转移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶CK?MB均正常。全部病例均排除心肌梗死急性期、心包炎、心肌炎及其他各种器质性心脏病。
1.2 方法
回顾分析108例患者用药前后的心率、血压、病程记录以及心电图、胸片、心肌酶谱等检查，统计用药期间和用药后1月内血压改变、心律失常、心绞痛伴ST?T段改变、心力衰竭等心脏事件的发生率。108位患者中有50例发生了发生心脏毒性（A组），表现为心脏节律、功能的改变，心包炎的发生或心肌酶谱的升高； 58例未发生心脏毒性（B组），两组病例临床资料见表1。表1 两组患者的临床资料比较（略）注：钾代谢失常包括高钾血症和低钾血症
1.3 毒性反应评定标准
1.3.1 毒性分级
按照《WHO抗癌药急性与亚急性毒性表现及分级标准》［6］，进行毒性反应分级。
1.3.2 心电图
主要观察非特异性ST?T改变，QRS低电压，QT间期延长（≥0.44 s）及心律失常情况（包括各种早搏，心动过速，房室传导阻滞等）。
1.3.3 心肌酶
CK>174 U/L，CK?MB>20 U/L为升高标准。
1.4 统计分析
对各变量先进行单因素分析，连续型变量采用t检验，分类变量采用χ2检验，然后将有统计学意义的变量纳入logistic回归分析，采用向前逐步法。所有数据均用SPSS 11.5统计软件处理，P＜0.05为有统计学意义。
2 结 果
2.1 ATG组与非ATG组比较
选取同期的未使用ATG的54例本院病人，其中再生障碍性贫血14例，行干细胞移植39例，地中海贫血1例。ATG组和非ATG组的心脏毒性发生差别有显著性（χ2 =4.142，P=0.042），见表2。因此ATG的使用是导致ATG组心脏毒性的主要原因。表2 ATG组与非ATG组比较(略)
2.2 入选108例中50例出现心脏毒性，发生率46.3%，其中心脏毒性1级19例(17.6%)，心脏毒性2级13例(12.0%)，心脏毒性3级11例(10.2%)，心脏毒性4级7例(6.5%)；其中，血压下降（指血压低于90/60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）10例(9.3%)，心肌损伤3例(2.8%)，心包积液8例(7.4%)，心功能不全14例(13.0%)，急性左心功能衰竭11例(10.2%)，其中7例（6.5%）救治无效死亡；患者可有胸闷、心悸、气促、乏力、烦躁、冷汗等自觉症状。
2.3 心电图
异常率18.0%，ST?T改变10例(9.3%)，异常Q波1例(0.9%)，QRS波低电压4例(3.7%)，窦性心动过速8例(7.4%)，心率最快至140次/min，房性早搏2例(1.9%)，室性早搏1例(0.9%)，传导阻滞2例(1.9%)，异位心律1例(0.9%)。
2.4 心肌酶
异常率20.6%，CK平均增高316 U/L，CK?MB平均增高12 U/L。
2.5 影响因素
单因素分析结果显示：A组中年龄、肿瘤患者人数、Bu和环磷酰胺使用人数均大于或多于B组 (P<0.01)，见表1。
logistic多因素分析结果显示：年龄和Bu的使用是增加心脏毒性发生的危险因素，见表3。表3 logistic回归多因素分析结果（略）
其中多分类变量年龄的分类0、1、2、3分别表示年龄≤12岁，12＜年龄≤18岁，18岁＜年龄≤30岁，年龄＞30岁。由logistic多因素分析可知年龄处于青春期及青春期以后的患者心脏毒性发生率明显高于学龄期及学龄期以前的患者。
3 讨 论
抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）为针对淋巴细胞的特异性生物性免疫抑制剂，对T细胞免疫反应具有较强的抑制作用。研究表明，ATG含有直接对抗多种T细胞表面活性分子（如CD2、CD3、CD4、CD8、CD18和HLA?DR）的特殊抗体，能迅速逆转T细胞主导的急性GVHD［7］。自抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）问世以来，它已广泛应用于多种疾病， 其在造血干细胞移植和器官移植中的应用不仅降低了急、慢性移植物抗宿主病（GVHD）的发生，同时显著提高了生存率［8］，ATG联合环孢霉素A(CSA)是目前重型再生障碍性贫血(SAA)首选治疗措施。但是，ATG也存在多种副作用，从轻微的到致命性的，如发热、寒战、呼吸困难、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、高钾血症等，严重时会导致急性肾功能衰竭［9］、、成人呼吸窘迫综合征［10］、急性胰腺炎［11］、急性感染性多发性神经炎(Guillain?Barre Syndrome) ［12］等。Loushin MK于2001年11月首次发表了关于ATG引起严重的心血管副作用的个案报告［5］，文中叙述一个行胰腺移植的男性患者在使用ATG后出现严重的窦性心动过缓（心率37次/min），血压测不到，呼吸微弱，经心肺复苏和气管插管术抢救成功。目前国内外尚无有关ATG致心脏毒性发生率和影响因素的报道。ATG为外源蛋白，其引起心脏毒性的机制可能与ATG作为抗原与体内的IgG或IgM形成免疫复合物，蓄积于体内，引起补体活化造成组织损伤有关。
本研究从心电图、胸片、心肌酶多方面结合临床表现联合评估ATG心脏毒性，表明ATG致心脏毒副作用较为普遍（发生率46.3%）；其中轻度（1～2级）占64%，重度（3～4级）占36%；临床症状有：胸闷、心悸、气促、乏力、烦躁、冷汗等；8位患者出现心包积液，均无需穿刺排液，11位患者出现急性左心功能衰竭，其中7位因救治无效死亡，致死率6.5%。患者用药前心电图均无明显异常，用药后心电图异常率18.0%，其中，窦性心动过速（8例）最为常见，可排除发热、药物、情绪激动、体力活动等其他原因引起，其次为ST?T改变（10例），提示心肌的局部缺血。心肌酶异常率为20.6%，绝大部分为一过性增高，提示一过性心肌损伤。本文探讨使用ATG期间和用药后1月内的急性和亚急性心脏毒性反应，可表现为心电图改变，如ST?T改变、异常Q波、低电压、窦性心动过速、传导阻滞和各种心律失常。也可表现为心肌劳损、心包积液、心力衰竭等。综上所述，ATG对心脏的毒性作用可影响到心脏的电活动与复极的改变，损伤较重时可导致心肌细胞特异性同工酶的释放，心包积液的发生，最严重时可致急性左心功能衰竭。
马利兰与环磷酰胺联合使用（BuCy）是造血干细胞移植中一种较为常用的预处理方案，其疗效确切。而本研究显示：Bu和环磷酰胺的使用是增加心脏毒性发生的相关因素，而且Bu还是抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）致心脏毒性发生的独立危险因素。BuCy预处理方案可使机体内抗氧化剂消耗，总抗氧化力低下，使患者体内蓄积大量自由基和脂质过氧化产物，这些物质能明显损伤心肌组织及内皮细胞，导致对心肌的毒副作用［13］。故对于使用此方案的造血干细胞移植患者，应辅助应用心肌营养药物，如辅酶Q10、磷酸肌酸、抗组治胺和抗肾上腺素药、维生素E等，并密切关注患者症状体征，控制输液速度与出入平衡、电解质平衡，抗利尿作用，谨防急性心力衰竭的发生。而在骨髓干细胞移植的预处理方案中找出合理的剂量和新的高效低毒的预处理方案有望降低心脏毒性反应发生率。
另一个导致抗胸腺细胞免疫球蛋白心脏毒性作用的独立危险因素是年龄，由抗胸腺细胞免疫球蛋白致心脏毒性logistic多因素回归分析可知，年龄处于青春期及青春期以后的患者心脏毒性发生率明显高于学龄期及学龄期以前的患者，对于青春期及以后的患者，应慎重使用ATG，使用时加强心脏功能保护。还可影响抗胸腺细胞免疫球蛋白对心脏毒性作用的还有是否患肿瘤，肿瘤作为ATG心脏毒性的影响因素可能与白血病细胞浸润心脏及肿瘤所致贫血损害心肌有关，而化疗药物对心功能的毒性作用亦有一定影响。
有效的监测心功能和及时采取治疗措施可预防和减少ATG心脏毒性的发生，心电图、胸片、超声心动图、心肌酶从心电学、影像学、声像学、酶学4个方面联合监测评估ATG的心脏毒性，是临床监测ATG心脏毒性的简便有效的方法，而心肌损伤、心功能损害的标志物心脏肌钙蛋白、前?脑利尿肽有望用于心脏毒性的早期监测。另外，用药后需观察病人的临床表现，当出现严重的心悸和心血管功能不全症状时需被重视。 临床工作中，应根据每个病人的具体情况，充分估计其发生心脏毒副作用的危险因素，制定个体化的治疗方案。
【】
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