用随机行走模型评价生脉注射液治疗冠心病的临床疗效
【摘要】 评价生脉注射液对证与不对证冠心病的临床疗效。 方法：利用冠心病临床个体化诊疗平台实时采集患者信息。将使用生脉注射液的患者按是否对证分为对证治疗组和不对证治疗组，并进行冠心病主症量化表计分，利用随机行走模型进行临床疗效评价。结果：对证治疗组273例，死亡4例（1.47%），不对证治疗组297例，死亡7例（2.36%）。对证治疗组综合评价指标随机波动最大值1 472，行走步数13 617次，行走正向增长率0.108 1，比值9.25，随机波动幂律值0.674 2，综合评价指标递增率0.470 6，综合评价指标记录次数3 128。不对证治疗组综合评价指标随机波动最大值1 030，行走步数14 588次，行走正向增长率0.070 6，比值14.16，随机波动幂律值0.660 6，综合评价指标递增率0.312 8，综合评价指标记录次数3 293。两组随机波动幂律值均大于0.5。 结论：生脉注射液治疗冠心病时，患者综合评价指标和接受的干预措施存在长程关联，生脉注射液对证治疗效果优于生脉注射液不对证治疗。
【关键词】 生脉注射液 冠状动脉疾病 治疗效果 随机行走模型
Objective: To evaluate the clinical effects of Shengmai Injection in treating coronary heart disease (CHD) based on correct syndrome differentiation and incorrect syndrome differentiation.
Methods: The patients' information was collected through a system of individual diagnosis and treatment of CHD. The score of main symptoms was calculated and recorded during the treatment. Patients were divided into two groups (incorrect syndrome and correct syndrome groups) on the basis of syndrome differentiation treatment or not. The clinical therapeutic effects of the two treatments were evaluated based on statistic theory combined with random walk method.
Results: There were 273 patients in the correct syndrome group and 4 patients died (case?fatality rate was 1.47%). There were 297 patients in the incorrect syndrome group and 7 patients died (case?fatality rate was 2.36%). In the correct syndrome group, random fluctuation peak of comprehensive evaluation index, walk steps, positive growth rate of walk, ratio, random fluctuation power?law, increase rate and record times of comprehensive evaluation index were 1 472, 13 617, 0.108 1, 9.25, 0.674 2, 0.470 6 and 3 128 respectively, while in the incorrect syndrome group, 1 030, 14 588, 0.070 6, 14.16, 0.660 6, 0.312 8 and 3 293 respectively. The random fluctuation power?law in both groups exceeded 0.5.
Conclusion: There is a long?range correlation between the comprehensive evaluation index and therapeutic method as the CHD patients were treated with Shengmai Injection. The clinical therapeutic effects of Shengmai Injection under correct syndrome differentiation are better than the effects of Shengmai Injection under incorrect syndrome differentiation.
Keywords: Shengmai Injection; coronary disease; treatment effectiveness; random walk model
辨证论治是中医临床诊疗的主要特色，证候是中医辨证和处方的基础，中医临证用药皆以中医理论为指导，二者密切结合，相互为用。经过几千年的实践和，中医药治疗疾病的有效性和安全性在医学飞速发展的今天仍不容置疑。近年来，传统中医药制剂（主要是中成药针剂）大量出现并在市场推广应用，在疾病防治中有较好作用。但同时存在辨证和治疗相脱节问题，按照西医辨病模式应用中成药已成为一种常见的中成药应用方法，这种只辨病不辨证的治疗可能是目前中医临床疗效欠佳及药物滥用的原因。自生脉注射液被国家卫生部列为首批急诊科（室）必备用药后，全国各级广泛使用。同时，在临床应用中也出现了辨证与不辨证用药的情况，这种现象是否摈弃了中医辨证论治的精髓，是否反映了中医药现代化的优势，有待研究。
中医临床数据是人体信息系统的动态、多维和随机样本反映。它以时间为变化因素，以动态随机过程为主线构建其数据空间，包括病程和医嘱用药等主要内容，其所含的信息是患者机体反应、医生思维过程和复杂干预手段的非线性互动过程，其变量关系不符合以独立同分布假设为基础的传统统计方法的前提，具有局部复杂相关性和涌现性等特点。而且，针对整体综合疗效评价的需要，中西医结合诊疗数据离散术语值（症状等描述性信息）和连续值（理化指标信息）并存，采用传统的统计方法研究，具有诸多先天限制。随机行走（random walk）的概念最早由Pearson于1905年提出并进行研究，旨在发现微观物质的运动轨迹［1］。随机行走模型（random walk model）模拟的是统计数学中提供“最可能状态”常用的数学模型。随机行走模型是集概率论和耗散结构理论于一体的探索事物运动的方法。它的基本思想是：给定空间中的一个粒子，它在空间中的移动矢量（包括方向和距离）是由跃迁概率的随机量所控制，由此可以模拟诸如界中的分子布朗运动以及在金属中的随机运动等复杂过程。经过百年来的探索和发展，现在已在生物医学［2］领域广泛应用。近年来，有学者［3］根据随机行走的指数定律对其结果进行解释评价，运用蒙特卡罗模拟结果作为标准来验证随机行走模型的正确性。亦有学者据此模型进行临床药理研究［4］。本文旨在通过研究临床复杂干预治疗方案中的幂律现象，基于长程时序模式，利用随机行走模型，对生脉注射液对证与不对证治疗冠心病进行临床疗效评价，尝试实现以药物为核心的临床疗效评价研究。
1 资料与方法
1.1 研究对象 2003年1月1日～2006年9月30日就诊于中医院西苑医院、中国中医科学院广安门医院、卫生部中日友好医院、北京中医药大学东方医院、北京中医药大学东直门医院、北京市中西医结合医院、北京中医医院、天津中医药大学第二附属医院和天津市中医医院心血管科的住院患者。所有入选患者数据来源于北京市科技计划重大项目“冠心病诊治规律及综合治疗方案研究”临床数据库。
1.2 入选标准 陈旧性心肌梗死，或急性心肌梗死（急性心肌梗死诊断标准参照中华医学会心血管病学分会公布的急性心肌梗死诊断和治疗指南，至少具备下列3条标准中的2条：缺血性胸痛临床病史；心电图ST?T动态演变；心肌损伤血清标记物浓度的动态改变［5］），或经冠状动脉造影检查至少有一支冠状动脉狭窄＞50%的患者；使用生脉注射液≥3次（连续用药3 d及以上）的患者。
1.3 观察项目及指标 2002年卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》［6］及西雅图心绞痛量表［7，8］制定冠心病主症计分表，分别在患者入院时、入院后（每周2次）和出院时由经过培训且通过一致性检验的心血管科主治医师观察记录。在进行模型分析时采用综合指标表示，即冠心病主证计分表的积分总和。
1.4 研究方法 采用现况研究，实时动态调查记录患者症状变化情况。将使用生脉注射液且同时证型是“气虚”、“阴虚”、“气阴两虚”、“气阴不足”、“阴亏”、“亡阴”和“亡阳”的患者设为对证治疗组；使用生脉注射液，但同时并不具备上述证型的患者列为不对证治疗组。
1.5 数据提取及处理 利用SQL Server管理工具从冠心病临床个体化诊疗数据库中将入选患者住院病历的全部数据进行提取、转换，建立新数据库。然后清理噪声数据，经过逻辑性检错，核查无误后锁定数据。
受Peng等［4］的随机行走模型建模思路启发，我们认为临床中疗效指标如症状体征、理化指标和一些量表指标的过程性变化反映了相应治疗方案的效果。但由于随机行走模型是一种新方法，且当前国内外研究领域在纵向综合疗效分析方面没有相应的可比较方法，因此，需将每次的冠心病主症计分表综合为一个评价指标后，再进行随机行走模型评价。
1.6 统计分析及数据挖掘 利用SPSS 12.0软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，计量资料用x±s表示，采用t检验；利用ORACLE 10g工具实现随机行走模型评价。
2 结 果
2.1 患者基本情况 共计570例冠心病患者符合本研究需要，其中对证治疗组273例，不对证治疗组297例。治疗前，各组患者在性别、年龄以及合并心绞痛（angina pectoris, AP）、心律失常（cardiac arrhythmia, CA）、慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）、糖尿病（diabetes mellitus, DM）、高脂血症（hyperlipidemia, HLP）、高血压（hypertension, HP）和陈旧性心肌梗死（old myocardial infarction, OMI）等方面，差异无统计学意义（P>0.05）；但两组患者在合并急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）方面的差异有统计学意义（P=0.028 8）。见表1。
2.2 生脉注射液用量、疗程及合并用药情况 两组患者在生脉注射液用量、疗程及合并用药方面的差异无统计学意义（P>0.05）。合并用药包括阿司匹林（aspirin, ASP）、转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin?converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers, ACEI/ARB）、钙通道拮抗剂（calcium channel blocker, CCB）、β?受体阻滞剂（β?receptor blocker）和低分子肝素（low molecular heparin, LMH）。见表2。
2.3 随机行走模型评价 基线资料分析显示，由于患者在合并AMI方面存在差异，故从不对证治疗组数据库中随机剔除7例AMI患者，使两组患者在性别、年龄以及合并症等方面，差异无统计学意义（P=0.052 5），具有可比性，其中对证治疗组273例，不对证治疗组290例。治疗后，对证治疗组死亡4例（1.47%），不对证治疗组死亡7例（2.36%），两组比较，差异无统计学意义（P=0.416 4）。 表1 两组冠心病患者基本情况表2 生脉注射液用量及合并用药
对证组综合评价指标随机波动最大值1 472，行走步数13 617次，行走正向增长率0.108 1，比值9.25，随机波动幂律值0.674 2，综合评价指标的正向递增率0.470 6，综合评价指标记录次数3 128。对证治疗组患者共有3 128次综合评价记录，患者好转或改善系数为0.470 6。临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走9.25步，或者每正向行走一步，综合改善率为10.81％，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.470 6为期望改善值。见图1。
不对证治疗组综合评价指标随机波动最大值1 030，行走步数14 588次，行走正向增长率0.070 6，比值14.16，随机波动幂律值0.660 6，综合评价指标的正向递增率0.312 8，综合评价指标记录次数3 293。不对证治疗组患者共有3 293次综合评价记录，患者好转或改善系数为0.312 8。临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走14.16步，或者每正向行走一步，综合改善率为7.06％，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.312 8为期望改善值。见图1。
两样本的随机波动幂律值均大于0.5，提示患者的主症计分变化和患者接受的干预措施存在长程关联，也就是说患者接受的治疗措施影响着患者主症的变化。生脉注射液对证治疗组在行走正向增长率、比值、综合评价指标递增率方面均优于生脉注射液不对证治疗组。反映了中医准确辨证施治的确切临床疗效。
3 讨 论
生脉注射液为临床常用的中药注射制剂，具有益气养阴之效。临床研究表明［9，10］，生脉注射液干预AMI有降低心血管事件发生，改善患者心功能，抗心律失常，提高患者生活质量等效果。本研究发现在使用生脉注射液治疗冠心病时，存在辨证与治疗用药脱节的现象，可能反映了临床用药时存在中药西用或者即病防变的临证思路。准确的辨证论治是中医药疗效优势发挥的关键。
临床研究中，资料的外部真实性和内部可靠性的提高，是临床流行病学和统计学专家期待解决的问题。中医学是数千年来基于临床经验的实证医学，中医疗效优势的体现除依靠准确的辨证论治外，还有待于适合中医临床疗效评价的方法。利用中医临床个体化诊疗数据库实时采集患者信息，在保证信息真实性（外部可信性）的前提下对患者的主症进行量化评价，在完成足够大的样本后，根据临床科研需要将随机、盲法、对照的方法应用于事实数据进行分析，是实践临床流行病学原则和循证理念的一种探索。但这种随机、盲法、对照也存在一些不足，如多大的样本量能够反映临床实际并具有统计学意义，对照组是否具有可比性等。虽然本研究利用统计学方法使分析样本达到了基线一致，但这种事后统计处理的合理性和可靠性如何仍有待探讨。另外，数据的冗余和噪声不利于统计分析，如果是较新的干预措施很难在短时间内完成评价。
随机行走模型的长程关联及数理概率论与人类疾病的类似，疾病的每一种症状都受患者自我感受能力、机体抗病能力和治疗措施等多种因素的影响［11］。本研究利用随机行走模型评价对证与不对证使用生脉注射液治疗冠心病的临床疗效，结果表明对证治疗组的疗效优于不对证治疗组，但这种评价方法是否合理及临床研究的可靠性如何，仍有待进一步验证。随机行走模型是否存在长程关联，其直接涵义为指标体系是否有效，这对中医临床中能否建立广泛认可有效的综合指标体系具有重要意义。在确认长程关联的基础上，可通过随机行走累计波动值和随机行走点的比值（我们称之为随机正向增率）来衡量疗效的好坏。两类不同样本的该比值差异是否具有统计学意义，则可通过常规的统计检验进行验证，若存在，则表明两种不同样本的治疗方案在疗效上具有统计学意义上的不同，否则，疗效差异无统计学意义。利用随机行走模型可以比较客观地评价慢性疾病临床干预的远期效果［12］。
通过以综合定性指标集（也可同时包括中医指标和西医理化指标）为基础构建随机行走模型，能够为中医临床的纵向综合疗效评价提供方法学基础。从随机行走纵向评价模型的构建过程可见，该方法对异常值不敏感，且对部分数据点的缺失具有鲁棒（稳健性）的处理能力。因此，利用生物信息学、统计学、临床流行病学和循证医学等方法，采用信息技术、技术、计算机和数据库技术等高新科技，建立基于临床实际的评价平台，对随机行走综合评价模型进行更加深入的研究，有望在中医临床上把相关的软硬指标进行有效的组织和提炼，并进行有中医临床特色的纵向综合疗效分析，从而体现并发掘中医临床疗效优势的内涵。
4 致 谢
本课题临床病例采集得到以下及研究人员的大力支持，在此谨致谢忱：中医院西苑医院（张京春、苗阳、徐凤芹）；中日友好医院（史载详、黄力、杜金行、贾海忠、文川）；中国中医科学院广安门医院（胡元会、冯玲）；北京中医药大学东直门医院（鲁卫星）；北京中医药大学东方医院（林谦、农一兵）；首都医科大学附属北京中医医院（刘红旭）；北京市中西医结合医院（吴红金）；天津中医药大学第二附属医院（杜武勋）天津市中医医院（樊瑞红）。REFERENCES
【】
1 Wu DC, Liao Q. Random walk terminally attached to wall on different lattices. Ke Xue Tong Bao. 1997; 42(1): 102?105. Chinese.
吴大诚, 廖琦. 各种格点上的端点附壁随机行走. 科学通报. 1997; 42(1): 102?105.
2 Suchard MA. Stochastic models for horizontal gene transfer: taking a random walk through tree space. Genetics. 2005; 170(1): 419?431.
3 Paul RK, Rosenberger WF, Flournoy N. Quantile estimation following non?parametric phase Ⅰ clinical trials with ordinal response. Stat Med. 2004; 23(16): 2483?2495.
4 Peng CK, Buldyrev SV, Goldberger AL, et al. Long?range correlations in nucleotide sequence. Nature. 1992; 356(6365): 168?170.
5 Society of Cardiology, Chinese Medical Association. Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with acute myocardial infarction. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2001; 29(12): 710?725. Chinese.
中华医学会心血管病学分会. 急性心肌梗死诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志. 2001; 29(12): 710?725.
6 Bureau of Drug Administration of China Ministry of Public Health. Guidelines of clinical research on Chinese new herbal medicines. Beijing: Chinese Medical Science and Technology Press. 2002: 56?75. Chinese.
卫生部药政司. 中药新药临床研究指导原则. 北京: 中国医药科技出版社. 2002: 56?75.
7 Spertus JA, Winder JA, Dewhurst TA, et al. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1995; 25(2): 333?341.
8 Spertus JA, Winder JA, Dewhurst TA, et al. Monitoring the quality of life in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol. 1994; 74(12): 1240?1244.
9 Shi DZ, Xu LL, Xu H. Study on traditional Chinese medicine for prevention and treatment of acute myocardial infarction after reconstruction of blood circulation. Zhong Yi Za Zhi. 2003; 44(7): 488?490. Chinese with abstract in English.
史大卓, 徐丽林, 徐浩. 急性心肌梗塞血运重建后的中医药防治研究. 中医杂志. 2003; 44(7): 488?490.
10 Wang SY, Cao SM, Peng G, et al. Curative effect of cyclic adenosine monophosphate and Shengmai Injection on the aged patients with sinus bradycardia. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2003; 1(1): 23?24. Chinese with abstract in English.
汪顺银, 曹孙明, 彭刚, 等. 环磷酸腺苷联合生脉注射液治疗老年人窦性心动过缓的临床观察. 中西医结合学报. 2003; 1(1): 23?24.
11 Plank MJ, Sleeman BD. A reinforced random walk model of tumour angiogenesis and anti?angiogenic strategies. Math Med Biol. 2003; 20(2): 135?181.
12 Xiong X, Tan M, Boyett JM. A sequential procedure for monitoring clinical trials against historical controls. Stat Med. 2007; 26(7): 1497?1511.
