联合活化重组Ⅶ因子和腹腔填塞在损害控制中的应用

                    作者：王革非，任建安，李宁，黎介寿 

【摘要】  目的 应用损害控制理念，观察联合应用活化重组Ⅶ因子与腹腔填塞对腹腔大出血的临床效果。方法 2007年1月～2008年6月收治8例肠瘘合并腹腔大出血病人，均于术前推注50μg/kg活化重组Ⅶ因子，术中给予纱布填塞止血。结果 8例病人均成功止血，2例最终因感染导致MODS而死亡，其余6例治愈。结论 应用损害控制理念，联合应用活化重组Ⅶ因子与腹腔填塞是处理肠瘘合并大出血的有效方式。

【关键词】  损害控制；腹腔出血；纱布；肠瘘；活化重组Ⅶ因子

    Abstract：  Objective  To observe the effect of recombinant activated factor Ⅶ and abdominal packing in treating damage control surgery.Methods  Eight patients with abdominal hemorrhea due to intestinal fistula were studied prospectively from January 2007 to June 2008.There were 7 male and 1 female.The mean age was （34.2±16.1） years old (23?60 years old).Recombinant activated factor Ⅶ (50μg/kg) was administered by intravenous injection 10 minutes before operation,and abdominal packing was administrated.Results  Bleeding was successfully stopped in 8 patients.At the end,six patients survived,and the other two patients died because of MODS.Conclusion  Damage control surgery with abdominal packing and recombinant activated factor Ⅶ is an effective procedure for hemorrhea combined with intestinal fistula.

    Key  words:damage control surgery;abdominal hemorrhea;gauze;intestinal fistula;recombinant activated factor Ⅶ

     腹腔大出血是临床常见且处理非常棘手的难题，如果处理不当或者延误治疗，病人往往预后不佳。肠瘘并发腹腔出血，其发生率约为20％［1］，是处理上非常棘手的并发症。肠瘘并发的腹腔出血多发生在高位肠瘘，如十二指肠及高位空肠，由于引流不畅、肠液积聚在瘘口附近，肠液内的消化酶直接侵蚀瘘口的血管，引起破损出血。这类病人发生大出血后往往合并有代谢性酸中毒、低体温、凝血功能障碍甚至多器官功能障碍，难以承受时间较长的手术，同时组织炎症水肿明显，无法进行缝合结扎，因此需要应用损害控制理念（damage control surgery，DCS），迅速纠正凝血功能障碍，控制腹腔出血［2］。

    基因活化重组凝血因子Ⅶ(NovoSeven，诺其)能够与组织因子结合并在活化血小板表面激活凝血酶生成，从而迅速改善或纠正凝血指标［3］。腹腔纱布填塞已经成为DCS控制出血的一种有效手段，为此我们在处理肠瘘合并大出血时联合应用活化重组Ⅶ因子与腹腔填塞，观察其临床效果。临床资料

    1  一般资料

    本组8例肠瘘合并腹腔大出血病人，其中男性7例，女性1例；年龄23～60岁，平均（34.2±16.1）岁。其中十二指肠瘘4例，小肠瘘2例，多处瘘2例（表1）。术前8例病人均存在凝血功能障碍(PT>16秒)，平均PT达（19.2±6.4）秒。表1  肠瘘导致腹腔出血部位

    肠瘘类型出血部位    例数十二指肠瘘十二指肠瘘口附近2腹膜后感染合并出血2小肠瘘腹腔感染合并出血2多处瘘胰瘘、小肠瘘、结肠瘘胰周感染合并出血1十二指肠、结肠瘘腹膜后感染合并出血1合计8

    2  方法

    8例病人均合并有凝血功能障碍，6例(75％)出现低体温(<35℃)，8例(100％)发生代谢性酸中毒(pH<7.2)，全部病人均出现血流动力学不稳定，需要血管活性药物维持血压。8例病人均于手术开始前10分钟静推活化重组Ⅶ因子50μg/kg，术中给予纱布填塞止血。腹腔负压填塞方法：在填塞纱布中放置黎介寿院士设计的双套管并加滴水管，边滴水(<4滴/min)边进行负压吸引，我们称之为“三明治”法，这样既能保证填塞的效果，同时通过双套管引流液的性质可以判断腹腔出血是否停止、何时停止，双套管同时也能引流腹腔内肠液或者脓液，加上滴入0.5%的碘伏或者生理盐水，可以有效地引流与控制腹腔感染。结  果

    8例中有5例在腹腔负压填塞后关闭腹腔，另3例行腹腔开放，联合应用活化重组Ⅶ因子与腹腔填塞后均成功止血。无1例病人发生深静脉血栓。8例病人中最终存活6例（75％），2例病人因感染合并MODS死亡。 讨  论

    DCS的理念在20世纪80年代初步形成，1993年Rotondo正式提出了损害控制的概念，建议对危重创伤患者采取分三阶段处理的策略，即初期简化手术、ICU复苏和再手术实施确定性修复和重建。DCS的合理应用已有效地使严重创伤病人救治的成功率、术后并发症的发生率、以及住院时间均较传统外科手术明显改善［2］。

    低体温、凝血功能障碍和酸中毒“三联征”的出现表明机体已处于生理极限状态，预示着病人有面临死亡和出现严重并发症的可能。由于血管通透性增加，血浆进入第三间隙，血液黏稠度、纤维蛋白含量和血细胞比积增加，外周血液成分及凝血因子的分布及其活性改变，导致凝血功能紊乱。大量输血补液后的稀释反应引起血小板和第Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等因子减少。低体温亦严重影响凝血功能，低体温可致凝血酶的酶动力活性降低、诱发血小板释放肝素样因子发挥抗凝作用、影响血小板的形态和功能，从而使血浆凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间出现异常，从量和质上影响凝血反应，使凝血因子产生减少［2，3］。此时进行复杂、耗时的手术处理，无疑导致致死三联的产生或加重。

    肠瘘并发的腹腔出血多发生在高位肠瘘，如十二指肠及高位空肠，由于引流不畅、肠液积聚在瘘口附近，肠液内的消化酶直接侵蚀瘘口附近脓腔的血管，引起破裂出血。合并腹腔大出血的肠瘘病人往往合并有代谢性酸中毒、低体温、凝血功能障碍甚至多器官功能障碍，难以承受时间较长的手术，同时由于肠瘘口附近组织炎症水肿明显，无法进行缝合结扎，因此需要应用DCS理念，迅速纠正凝血功能障碍，使用腹腔填塞方法，控制腹腔出血［2］。因此尽快纠正凝血机制异常、低体温和酸中毒、控制出血是处理肠瘘合并腹腔大出血的首要任务。根据出血部位、速度可采用纱布填塞、气囊导管压迫等方法止血，同时静脉给予药物纠正病人凝血功能障碍也非常关键。

    腹腔填塞最早、也最多应用于肝损伤，使用腹腔纱布填塞作为控制损伤出血的一种有效手段被重新列为严重肝损伤的重要措施之一。随着损害控制理念的完善与推广，在病情危重的腹腔出血病人行纱布填塞的比例有增加趋势。在肝脏创伤病人行腹腔填塞后伴有较高感染发生率，而在腹主动脉瘤破裂病人，腹腔填塞后感染发生率则较低。究其原因，可能是肝脏外伤往往合并有其它脏器如胃肠道的损伤，伴有一定区域的组织坏死或者并发胆瘘，而腹主动脉破裂的病人手术区域比较清洁。因此对于原先就存在腹腔感染的肠瘘病人，单纯的腹腔纱布填塞只会加重腹腔感染，为此，本组病人采用了“三明治”法腹腔负压填塞方式，这样既能保证填塞的效果，同时通过双套管也能很好地引流腹腔内肠液或者脓液，有效地控制腹腔感染。

    如何尽快纠正凝血机制异常，止血药物的选择非常关键。基因活化重组凝血因子Ⅶ能够与组织因子结合并在活化血小板表面激活凝血酶生成，从而迅速改善或纠正凝血指标。由于重组活化凝血因子Ⅶ能够促进损伤部位止血，不造成全身性的高凝状态，对用于难以控制的大出血的研究正在迅速展开，如肝移植手术、心脏外科手术、脑内出血、上消化道出血和创伤造成的危急出血［4-6］。

    1999年Kenet等［7］报道1例遭枪伤腹部严重出血的病例，出血速度为300ml/min，尽管应用了各种措施积极抢救治疗，如输红细胞悬液5L，新鲜冷冻血浆3L，血小板20U，冷沉淀10U和抗纤溶治疗均无效。应用诺其60μg/kg后出血速率降低为10～15ml/min，1小时后再次使用诺其后出血完全停止，随后进行外科手术，挽救了患者生命。Boffard等［5］的研究结果显示闭合性创伤病人应用200μg/kg的基因活化重组凝血因子Ⅶ可以显著降低红细胞悬液的输注量。Martinowitz等［8］分析了36例多发伤病人应用重组活化凝血因子Ⅶ的临床治疗结果，发现应用重组活化凝血因子Ⅶ后可以提高病人的存活率。

    目前对重组活化凝血因子Ⅶ的使用剂量仍然存在分歧，系统回顾与荟萃分析结果显示单次推注诺其50μg/kg即可显著改善病人的凝血功能，但剂量及其效果与病种、出血严重程度、Fbg 含量、血小板数量、酸中毒和低体温等因素有关［9］。Martinowitz［8］等推荐在使用重组活化凝血因子Ⅶ前应先纠正代谢性酸中毒，使pH>7.2。我们的经验是在使用诺其前应输注血小板、冷沉淀、纤维蛋白原，尽量提供凝血底物，使纤维蛋白原水平>20%，血小板计数>50×109/L，并且纠正代谢性酸中毒，才能很好地起到止血效果。

    我们的结果显示，在联合应用活化重组Ⅶ因子与腹腔填塞是处理肠瘘合并大出血的有效治疗方式，可以提高肠瘘合并大出血病人救治的成功率。

【】
  ［1］黎介寿.肠外瘘［M］.第2版.北京：人民军医出版社，2003.251-254.

［2］黎介寿.腹部损伤控制性手术［J］.实用外科杂志,2006,26(08):561-562.

［3］Schreiber MA.Damage control surgery［J］.Crit Care Clin,2004,20(1):101-118.

［4］Rizoli SB,Nascimento B,Osman F,et al.Recombinant activated coagulation factor Ⅶ and bleeding trauma patients［J］.J Trauma,2006,61(6):1419-1425.

［5］Boffard KD,Riou B,Warren B,et al.Recombinant factor Ⅶa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized,placebo?controlled,double?blind clinical trials［J］.J Trauma,2005,59(1):8-15.

［6］Planinsic RM,van der Meer J,Testa G,et al.Safety and efficacy of a single bolus administration of recombinant factor Ⅶa in liver transplantation due to chronic liver disease［J］.Liver Transpl,2005,11(8):895-900.

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［8］Martinowitz U,Michaelson M.Guidelines for the use of recombinant activated factor Ⅶ (rFⅦa) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary rFⅦa Task Force［J］.J Thromb Haemost,2005,3(4):640-648.

［9］Ranucci M,Isgrò G,Soro G,et al.Efficacy and safety of recombinant activated factor Ⅶ in major surgical procedures: systematic review and meta?analysis of randomized clinical trials［J］.Arch Surg,2008,143(3):296-304.