VHL综合征的诊治
Von Hippel-Lindau syndrome(VHL综合征，林岛综合征，视网膜和中枢神经血管母细胞瘤病)是一组多发的、多器官的良、恶性肿瘤征候群，涉及脑、脊髓、视网膜、胰腺、肾脏、肾上腺和附睾等器官。现报道我科近年收治的2例伴有泌尿系肿瘤的VHL综合征，并结合讨论其发病机理、病变特点和诊疗措施。
1 临床资料
病例1，男，17岁。因四肢厥冷6个月，恶心呕吐4个月，视物模糊3个月入院。无家族遗传史。查体：Bp 27/21 kPa，心率108次/min，双眼底视乳头边界不清，左眼底出血，咽反射迟钝，吞咽困难，呛咳。实验室检查：尿中3-甲基-4-羟基扁桃酸(VMA)阴性，血去甲肾上腺素12 255 pg/L(正常值15～475 pg/L)，血肾上腺素正常。腹部CT示：两侧肾上腺肿块，肝、胆、胰、脾及两侧肾无异常。头颅MRI示小脑下蚓部肿瘤。于1997年12月18日行颅内肿瘤切除术，1998年1月5日行双侧肾上腺肿瘤切除术。病理检查分别为：延髓血管母细胞瘤，两侧肾上腺嗜铬细胞瘤。术后恢复好，血压降至正常，出院随访。
病例2，女性，43岁。因无痛性全程肉眼血尿1个月入院。1998年5月因腰骶部不适经MRI诊断为骶椎管肿瘤而在我院行手术切除，病理检查为：椎管内血管母细胞瘤。无家族遗传病史。体检：血压、心率正常，眼底检查正常。KUB+IVP示：右肾上盏杯充盈不佳。CT示：右肾上极低密度占位，边界不清，右肝囊肿，胰腺蜂窝状囊性占位，以体、尾部为甚。于2000年3月2日行剖腹探查、右肾癌根治术。术中见右肾肿瘤位于肾上极，约5 cm×5 cm×6 cm大小，侵犯肾盂；胰腺遍布0.3 cm×0.5 cm的囊肿。肾血管和下腔静脉旁淋巴结无肿大。病理检查为：肾透明细胞癌。术后恢复好，出院随诊。
2 讨论
Von Hippel于1895年首先报道了家族性视网膜血管瘤病，此后1926年Lindau又报道了家族性视网膜血管瘤同时伴小脑及腹腔脏器病变的病例，而被称为Von Hippel-Lindau综合征［1］。其表现为一系列的病变，基本组成分为两部分：①视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤；②腹腔脏器病变(嗜铬细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿等)。
不同病变的组合其临床表现不相同。VHL综合征是根据视网膜和中枢神经系统两个以上不同部位的血管母细胞瘤或一个血管母细胞瘤伴有腹腔器官的病变而作出临床诊断。腹脏器官两个以上的病变或有家族史的患者有一个上述病变也要考虑该病的可能。诊断主要通过影像学检查［2］和眼底检查。不同年龄段的患者上述病变发生率是不同的。如嗜铬细胞瘤常早发，而肾细胞癌很少在脑和眼底病变出现之前发生，但其后的发生率可高达70%。例1，17岁发生嗜铬细胞瘤，例2，43岁出现肾癌的临床症状也都符合上述。所以在临床工作中已诊断或有上述病变怀疑是VHL综合征的患者，应该定期随访，常规行B超或CT检查，以便早期发现病变。Solomon［3］临床观察到VHL综合征的肾囊肿经过3～7年有恶变为肾癌的可能，所以肾囊肿应视为细胞癌的前体给予严密观察［2］。例2以往在当地诊断为肾囊肿，未予重视给予随访而延误了。
VHL综合征患者平均寿命不超过49岁。其主要死亡原因是中枢神经系统血管母细胞瘤破裂出血、肾细胞癌和嗜铬细胞引起的恶性高血压。中枢神经病变根据部位行手术或X刀、伽玛刀治疗。嗜铬细胞瘤应手术切除。肾细胞癌的治疗与散发性肾细胞癌有所不同，由于前者常为双侧多发，肿瘤生长较慢，转移较晚，故即使为单侧肾癌，也应尽量行保留肾单位的肿瘤切除手术，因为对侧也有在今后发生肾肿瘤的可能。多年临床观察发现，双侧全肾切除会诱发或加快其它部位的VHL肿瘤的生长，主要认为是由于移植术后的免疫抑制治疗和应用透析的结果。例2因为肿瘤已侵犯肾盂，故仅能行肾癌根治术，这更说明了加强随访和早期发现肾肿瘤的重要性。VHL综合征患者偶见有胰腺囊肿，遍布整个胰腺的小囊肿为其特征，如例2的表现。胰腺囊肿无恶变倾向，应不予处理。
目前认为VHL综合征是由VHL基因的突变引起［4］。VHL基因是一个抑癌基因，位于染色体3 P25区 ，编码含有214氨基酸，分子量为30 ku的细胞蛋白。VHL编码的蛋白参与构成一多蛋白复合体，可以负性调节低氧诱导的如血管内皮生长因子(VEGF) mRNA表达［5］。VHL基因突变可造成该蛋白功能丧失，VEGF表达升高而发生富含血管的血管母细胞瘤。VHL基因突变在其它肿瘤发生中的机制尚未弄清。目前知道VHL基因不同位点的突变类型或称基因类型导致疾病的不同表现型［6］，新生血管生成是肿瘤发生、的必要条件，散发肾细胞癌中也有70%发生VHL基因突变或高甲基化抑制。VHL基因突变的人群携带率估计为3/10万左右，外显率接近100%。其遗传特征为常染色体显性方式，子女有50%机率发病，故对其子女也应严密随访。
VHL综合征在泌尿外科工作中时常遇到，认识这一疾病的特征有助于正确诊断和处理这类患者。
1，Willian A H,Vemon W,Roswell E.Von Hippel-Lindau Disease. Arch Intern Med,1976,136(7):769
2，Hes F J, Feldberg M A. Von Hippel-Lindau disease: strategies in early detection (renal-,adrenal-,pancreatic masses).Eur Radiol, 1999,9(4):598
3，Solomon D,Schwarts A.Renal pathology in Von Hipp-el-Lindau disease.Hum Pathd,1988,19(9):1 072
4，Linehan W M,Lerman M I,Zbar B, et al.Identification of the Von Hippel-Lindau (VHL) gene.JAMA,1995,273(7):564
5，Siemeiter G,Weindel K,Mohrs K,et al.Reversion of deregulated expression of vascular endothelial growth factor in human renal carcinoma cells by von Hippel-Lindau tumor suppressor protein.Cancer Res,1996,56(10):2 299
6，Friedrich C A.Von Hippel-Lindau syndrome:A pleo-morphic condition.Cancer, 1999,86(11 Suppl):2 478
