胰岛素的中枢作用

关键词： 中枢胰岛素 受体 高血压 

　　现已研究证明，在许多高血压病(EH)病人中存在胰岛素抵抗(IR)及代偿性的高胰岛素血 症(HI)，以及HI致EH［1］，但这都是指外周胰岛素的作用，而未论及中枢胰岛素。 中枢神经系统(CNS)在高血压发病中起重要作用，且中枢胰岛素含量高。关于中枢胰岛素与 高血压的关系已引起人们的关注，本文就目前研究状况作一综述。
　　1　中枢胰岛素的存在、分布
　　发现胰岛素(Ins)已有80多年，受血-脑屏障(Blood brain barrier,BBB)的影响，人们 主要研究外周Ins，对其结构、性质及作用有较深刻的认识，却忽略了它的脑内的状况。随 着生物化学和分子生物学技术的不断和广泛应用，越来越多的实验证明脑内存在着Ins 及胰岛素受体(Insulin receptor,InsR)，且其具有与外周不同的生物学功能，脑室注射Ins 可引起血压下降、心率减慢及中枢血管加压素(AVP)减少等。
　　1954年，Elgee等首先在人和大鼠脑内发现了131I标记的Ins。1978年Harrankova 等报道用放射免疫法在大鼠的不同脑区检测到Ins，含量各异，依次为：下丘脑＞嗅球＞小脑＞ 大脑皮层＞其它。平均每克脑组织为3～19 ng，为血浆的(0.5～1.2 ng)的25倍；1979年又修 改为8～9 ng。1983年Baskin等，测到的含量为0.3 ng，仅为血浆的25%。1983年Yalow等， 测的为1～2 ng［2］。1994年王琼等测到的含量为0.92 ng，与血浆(0.96 ng/ml)大 致相同，二者均显著高于脑脊液中的Ins含量［3］。综上各家测到的脑Ins含量不一 。脊髓胰岛素含量未见报道。
　　2　中枢Ins的来源
　　关于中枢Ins的来源有两种观点：即自身合成途径和外周转运途径。Havrankova观察到 遗传性肥胖大鼠(高胰岛素血症)和链脲佐菌素(Streptozotocin)糖尿病鼠(低胰岛素血症)， 其脑内Ins浓度不变，说明中枢Ins水平不受外周Ins水平的影响，加上脑组织Ins浓度远远大 于外周，且各脑区的胰岛素与InsR的含量不完全一致，因而认为中枢能自身合成Ins。直接 的证据来自神经细胞的胰岛素mRNA的发现，应用免疫组化和原位杂交的方法，证实人和胚胎 大鼠脑神经元胞体、成年大鼠下丘脑室旁核神经元细胞、垂体细胞和培养的兔脑神经细胞中 均存在着Ins mRNA。但并非所有的脑神经细胞都能产生Ins，而只有3%～5%的神经元亚群能 产 生Ins。用RT-PCR(Reverse transcription-polymerase chain reaction)技术，发现鼠脑 胰岛素Ⅱ基因的表达。Singh在鼠脑海马发现胰岛素Ⅱ基因的表达，而未在嗜络细胞瘤-12 细胞中发现［4］。
　　因存在BBB，人们曾认为Ins不能从外周进入中枢，但大量实验结果证明，Ins能通过BBB 。研究表明静脉注射Ins后脑脊液中Ins含量增加，将125I-Ins直接注入Wistar鼠 的侧脑室，不仅各脑区Ins含量各异，而且在血清中也有125I-Ins的放射性，说明In s能通过BBB，从外周进入中枢。
　　总之两种途径各有证据，但某单一途径难以全面概括脑内Ins的来源，可能是两种途径 并存。
　　3　中枢InsR的分布及结构特点
　　自从1974年Posner等报道了125I-Ins能与鼠、猴和鸽的脑膜专一结合，从而开 始了脑内InsR的研究。Karrankova证明InsR广泛存在于大鼠CNS的各个区域，其分布不均匀 ，且与Ins的分布不完全一致，嗅球InsR浓度最高，大脑皮质和海马次之，然后是下丘脑、 杏仁体、隔核等，而小脑、丘脑含量较少，垂体最少。Hill等用放射自显影响技术证实嗅球 和脉络丛及边缘系统富含InsR。Unger等用免疫沉淀法测定InsR较高的几个脑区依次为：嗅 球、下丘脑、中间隆起、僵核、丘脑底核、大脑皮层，而基底节和大部分丘脑几乎没有InsR 。总之，脑内InsR分布广泛，大多数实验报道嗅球、下丘脑、大脑皮层、海马、杏仁核、室 周器官、脑干和小脑密度较高，而下丘脑InsR主要密集于弓状核、视上核和背内侧核。原位 杂交证实脑内存在胰岛素受体mRNA，说明中枢能自身合成InsR。
　　脑InsR具有与外周靶组织InsR相类似的亚基组成，即α2β2。但其α、β亚基均比 肝细 胞和脂肪细胞的InsR的亚基稍小，因而脑内InsR的分子量要小一些。中枢和外周InsR的mRNA 构成并无差别，其差异来源于α和β亚基的糖基化位点的数目、寡糖的位置和糖链的长短不 同。脑内InsR实际上代表了InsR的一个结构和功能亚型，有人称之为脑型受体(Brain,subty pe)。
　　脊髓InsR与脑InsR的特性基本一致［5］。
　　4　中枢Ins作用
　　4.1　对脑糖代谢的影响
　　葡萄糖是脑细胞的主要能源，依靠附着于BBB的血管内皮细胞上的高浓度的葡萄糖载体(Glucose transporter,GluT)从血浆转运入脑。而这些内皮细胞上同时存在着在着大量的Ins R，可推测这些受体可能与转运葡萄糖有关。有研究表明：Ins与其受体结合确能促进葡萄糖 进入神经胶质细胞，也能刺激神经元的葡萄糖代谢和糖原的合成。从GluT(1-5)的分布来看 ，神经元中主要是GluT3，GluT4则分布于脂肪和肌肉组织细胞内，而GluT4对Ins的敏感性最 高，效应最强，据此推测脑内Ins对神经元的葡萄糖代谢影响可能较轻微。但最近研究发现GluT4也在下丘脑表达［6］，可能是由于下丘脑位于BBB之外，因而对循环胰岛素敏感 ，能对胰岛素起反应，促进糖的摄取。外周给与Ins可诱导脑内GluT-3蛋白的合成［7 ］。
　　4.2　促进神经系统的生长发育
　　Schechter等发现新生家兔脑中Ins含量比成年家兔高3～4倍，而且在大鼠脑中Ins与Ins R的结合能力较成年大鼠高得多，随着神经系统的成熟，脑内Ins及其受体含量逐渐下降，认为Ins及其受体，对神经系统的生长分化起重要作用［8］。
　　Ins是一种促有丝分裂肽，Ins不仅能刺激培养的神经细胞和神经胶质细胞的酶活性及核 酸和蛋白质的合成，而且能促进小鼠胚胎的脑细胞培养物的神经元再生，还可以促进神经元 的突触的分化和成熟［8，9］。有人推测，中枢神经系统Ins的促生长效应可能来自 于它与IGF-1受体的相互作用，这也可能解释脑发育过程中只有Ins含量的逐渐下降，而没 有InsR的变化，正如Devaskar报道，兔脑发育过程中InsR的表达没有明显的改变。那么Ins 在成熟神经系统内的作用又如何呢?有人提出它可能与神经修复和营养有关，有待深入研究 。
　　4.3　对摄食和体重的影响
　　从中枢InsR的分布状况看，分布最多的是那些与饮食有关的脑区，如：嗅球，是嗅觉中 枢，直接影响食欲；下丘脑是食欲中枢所在地。据此可推断，Ins与摄食行为有内在联系。 大量证据表明，Ins确能抑制摄食和减轻体重。外周投用、脑室内注入或直接在下丘脑内灌 注Ins抗体则刺激摄食，增加体重［10］。
　　4.4　中枢Ins与血压的关系
　　脑室内注射Ins，可使血压下降，心率下降，降低交感神经活性。把Ins直接注入到麻醉 大鼠的下丘脑产生交感抑制现象［11］。通过外周、脑室内及下丘脑内给药，能显著 抑制下丘脑(主要是弓状核)的NPY的mRNA的表达，减少其含量，说明Ins能在下丘脑水平直接 抑制NPY活性［12］，而胰岛素缺乏则刺激NPY生成。
　　Ins能增加突触体摄取谷氨酸、门冬氨酸、脯氨酸和γ-氨基丁酸。增加的量与胰岛素 的浓度有关。因此Ins在神经系统的作用之一是作为神经抑扬调节剂(Neuromodulator)。但 它通过什么机制来行使这一作用，目前仍不清楚。
　　在高盐饮食4周大鼠的下丘脑、脑垂体ILI(Insulin immunoreactive substance)降低， 脑室内给予胰岛素(4～40 mg/min)，30 min后血浆血管加压素(AVP)水平升高，而无低血糖 症；下丘脑、脑垂体AVP下降。脑内ILI影响着AVP的分泌，来控制水、盐平衡。
　　Ins还能抑制下丘脑释放去肾上腺素和多巴胺，抑制海马锥体细胞和下丘脑神经元的放 电频率，对神经元电活动有明显的抑制作用。另外脑内给予Ins还可以刺激下丘脑释放ACTH 、β-END、AVP及垂体的LH等的释放，这可能是由于Ins的外周低血糖效应导致下丘脑-垂 体-肾上腺(Hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)轴兴奋所致［13］。脑室内注 射Ins，Fos免疫活性不增加，不增加交感神经的兴奋性［14］。
　　4.5　其它作用
　　Ins能减轻脑梗塞的损害程度。类胰岛素生长因子Ⅰ对脑缺血和再灌注损伤有保护作用 ［15］。
　　综上所述，中枢广泛存在着Ins，但各脑区含量各异。各学者测得的具体含量不一。中 枢Ins与胰腺Ins的理化性质相类似，但中枢胰岛素还具有特殊的生物学功能，在调节脑能量 代谢，促进神经系统生长发育、调节神经电活动和递质释放及影响摄食和体重方面起着重要 作用。特别是与高血压的关系有待进一步研究。 
　　1　Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, et al. Insulin resistanc e, hyperinsulinemia, and blood pressure: role of age and obesity. European group for the study of insulin resistance (EGIR). Hypertension,1997,30(5):1144
　　2　Yalow R S, Eng J. Insulin in the central nervous system. Adv Metab Diso rd,1983,10(3):341
　　3　王　琼，陆钟琦.中枢胰岛素的存在、分布及与饮食的关系.医学院学报 ，1994，16(6)：434
　　4　Singh B S, Rajakumar P A, Eves E M, et al. Insulin gene expression in immortalized rat hippocampal and pheochromocytoma 12 cell lines. Regul Pept,1 997,69(1):7
　　5　朱尚权，徐明华，张新堂，等.大鼠脊髓细胞膜胰岛素受体的结合特性.生物化学 与生物物报，1995，27(1)：111
　　6　Livingstone C, Lysll H, Gould G W. Hypothalamic GluT4 expression: a glu cose and insulin sensing mechanism? Mol Cell Endocrinol,1995,107(1):67
　　7　Uehara Y, Nipper V, McCall A L. Chronic insulin hypoglycemia induces Gl ut 3 protein in rat brain neurons. Am J Physiol,1997,272(4):716
　　8　Schechter R , Whitmire J, Holtzclaw L, et al. Developmental regulat ion of insulin in the mammalian central nervous system ［published erratum appea rs in Brain Res,1992,591(2):359］. Brain Res,1992,582(1):27
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　　15　Tagami M, Ikeda K, Nara Y, et al. Insulin like growth factor-1 at tenuates apoptosis in hippocampal neurons caused by cerebral ischemia and reperf usion in stroke-prone spone spontaneously hypertensive rats. Lab Invest,1997,76 (1):5