核糖在保护心脏功能中的作用

　　摘　要　磷酸戊糖途径在所有动物心脏中的发育都是不好的。心肌缺血之后重新灌流时，其心肌ATP水平要经过好几天才能恢复到正常水平。文章综述了核糖溶液灌注心肌细胞，可明显提高ATP的恢复速度，促进ATP合成，改善心脏功能。文章还就核糖的临床应用作了阐述。

　Effect of Ribose on Protecting Global Heart Function

　　D-核糖(D-Ribose)是界存在的一种五碳醛糖，于1909年首先为莱文(Levene)和雅各布斯(Jacobs)所鉴定。五十年代后采用以葡萄糖为原料的有机合成法或由核苷水解法生产，八十年代国外开始用发酵法生产。现在，发酵法已达到很高的水平，为今后探索核糖新用途创造了条件^［1，2］。

　　以前D-核糖主要用作合成维生素B₂的原料，近年来又报道可用于合成抗病毒、抗肿瘤核苷类药物。此外，它本身还可用于心脏局部缺血，提高心脏耐受缺血的能力，改善心脏的总体功能；治疗运动引起的肌肉酸痛，腺苷酸脱氨酶缺陷造成的僵硬，以及胞内缺乏磷酸化酶造成的肌肉疼痛等^［3］。下面主要介绍核糖在保护心脏功能中的作用。

　　1　磷酸戊糖途径的生理功能

　　磷酸戊糖途径是糖、脂肪酸、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸代谢的枢纽。由糖原分解或细胞摄取葡萄糖所产生的葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)主要通过糖酵解和有氧代谢氧化。但有一小部分G-6-P进入磷酸戊糖途径。这条途径的第一个酶，葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G-6-PDH或G-6-PD)是限速酶。

　　这条途径主要有两个功能：(1)产生还原当量。以NADPH的方式应用于合成脂肪酸和将氧化型谷胱苷肽(GSSG)转变成还原型(GSH)。后者对通过谷胱甘肽过氧化酶使氧自由基解毒非常重要。(2)生成核糖-5-磷酸(R-5-P)：R-5-P是磷酸戊糖途径的重要中间产物。R-5-P可以转变成5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)，后者是嘌呤核昔酸从头合成、乳清酸转变成UTP的前体物质。它还有利于嘌呤碱(腺嘌呤和次黄嘌呤)通过“补救途径”重新利用。

　　2　心肌的磷酸戊糖途径

　　有人进行了比较性研究，来估计大鼠几种器官的磷酸戊糖途径的能力。其方法主要是测定组织中的G-6-PD的活力，PRPP代谢库的大小和嘌呤核苷酸合成的速率。研究发现，在所有被研究的器官中，三个参数有平行关系。其中最高的是肾脏，以下依次为肝脏、心脏和骨骼肌。所以，骨骼肌中磷酸戊糖途径的能力很低。心肌磷酸戊糖途径的能力也相当低。比较研究各种动物(包括人)后证明，磷酸戊糖途径活力低并不是大鼠心脏唯一的特征^［4］。测定数据表明，在被研究的各种动物心脏中，G-6-PD活力总是低于6-PGD(6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶，磷酸戊糖途径的第二个酶)；人心肌的G-6-PD活力与大鼠心肌G-6-PD活力相当。可见心脏的磷酸戊糖途径在所有动物心脏中的发育都是不好的。由于心肌磷酸戊糖途径的代谢活力低，心肌就出现了一个特征性的代谢性质，这就是它生成PRPP的速度很慢。研究表明，在狗和大鼠心肌缺血之后重新灌流时，其心肌ATP水平要经过好几天才能恢复到正常水平^［5］。其原因可能是：在缺血时，ATP大量分解，ATP分解的产物，如腺苷、肌苷和次黄嘌呤核苷酸可以渗出细胞膜而被“洗掉”丢失，这样心脏就不能利用补救途径来重新利用它们，ATP代谢库的恢复就只能依靠磷酸戊糖途径提供的PRPP进行腺苷酸的从头合成来完成。又因为心肌磷酸戊糖途径活性很低，ATP代谢库的恢复就很慢。所以当心脏严重缺血后，其功能的恢复非常需要恢复ATP代谢库。在这种情况下，PRPP代谢库就变成腺嘌呤合成以及腺嘌呤和次黄嘌呤转变成AMP和IMP的限制因素。

　　有两种途径可以升高心脏中可利用的PRPP代谢库：(1)刺激心脏G-6-PD的活性，因为这个酶是调节磷酸戊糖途径的第一个酶兼限速酶；(2)用核糖来跳过磷酸戊糖途径的限速步骤，增加PRPP的生成。实验和临床研究发现，核糖可以增加心肌中腺苷酸的合成，改善心脏的功能。

表1　心肌磷酸戊糖途径中最前面两个酶的活性^［4］

　　¹ 无效假说的概率

　　3　使用核糖改善试验动物的心脏功能

　　使用核糖可以跳过磷酸戊糖途径的限速步骤，产生的R-5-P可促进PRPP的合成，因而也增加腺苷酸的生物合成，对促进ATP的合成，改善心脏功能有很大帮助。目前已有许多动物试验证明通过这种代谢干预能够改善动物心脏的功能。现列举如下。

　　在分离的心肌细胞培养液中加入核糖(0．5 mmo1／L)，在37℃培养40 min，可使腺嘌呤核苷酸(AN，即ATP+ADP+AMP)合成增加10倍；大鼠心脏被异丙肾上腺素(25 mg／kg)刺激后ATP耗竭，此时如灌流核糖(100 mg/kg)，则动物心脏AN合成增加，PRPP代谢库增加，高剂量核糖(200 mg/kg)甚至可防止异丙肾上腺素刺激引起的ATP耗竭；在离体心脏经历暂时缺氧时，例如大鼠心脏暂时缺血15 min后，用核糖250 mg/kg重新灌流20 min，可改善心脏功能，增加ATP水平；豚鼠心脏缺血2h，后用腺苷(0．1 mmol/L)加核糖(15 mmol/L)灌注，可抑制心肌腺嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的损失；大鼠心脏局部缺血15 min后，用核糖200 mg/(kg*h)灌流72 h，在灌流12 h后ATP水平恢复到缺血前水平；狗的心脏局部缺血15 min后，用核糖200 mg/(kg*h)重新灌流24 h，可改善局部的收缩力，增加ATP和AN水平；大鼠永久结扎冠状动脉分枝后出现的心肌梗塞，用核糖200 mg/(kg*h)灌流可增加非梗塞区ATP水平，改善总体的心脏功能。上述这些研究均证明核糖的应用可以减轻或完全阻止实验性心肌ATP代谢库的降低。如果不用核糖，大鼠可逆性局部缺血15 min可使ATP减少40％，在重灌后，ATP含量只有少许恢复，这可能是ADP重新磷酸化所致，但是即使3 d后，还是低于对照组水平。当用核糖作静脉灌流时，ATP在12 h之后则恢复正常，比不用核糖者的代谢恢复期至少缩短了60 h^［3］。

　　整体大鼠在某些病理情况下，其心肌ATP代谢库与心脏功能有很好的相关性。例如，通过压迫腹主动脉和皮下注射异丙肾上腺素的联合作用可诱导大鼠各项血液动力学参数低下，这种联合干预之后24 h，仅通过连续灌注0．9％NaCl的动物的心脏ATP水平和心脏功能均变坏。如果给予核糖24 h，心脏腺嘌呤核苷酸的生物合成就被刺激到某种程度，即ATP和总腺嘌呤核苷酸代谢库的降低都被防止。同时代谢的正常也伴随着受压制的左心室压力和左心室压力增加的最大速率的正常化。可见核糖能够恢复心脏的总体功能并伴随着心肌腺苷酸代谢库的复原^［6］。

　　当心脏由于结扎大鼠冠状动脉左降枝而诱发实验性心肌梗塞时，心脏功能受到严重损害，此时，左心室收缩压，左心室压力增加的最大速率和压力—心率—输出都逐步下降。左心室末端舒张压升高，心输出量和每搏输出量下降。非梗塞区的ATP在24 h后比对照组低，此后在3 d之内恢复到对照组水平。连续灌注核糖可减少上述多项指标的下降，升高非梗塞区ATP水平，改善心脏的总体功能^［7］。

　　4　应用核糖的临床经验

　　核糖已经被应用于病人。1982年首次报道是将核糖用于治疗肌肉腺苷酸脱氨酶缺陷的病人(MAD)^［8］。MAD是一种骨骼肌代谢性疾病，病人感到肌肉无力、疲劳、疼痛，抽搐，锻炼时加重。核糖治疗可使病人静态肌力平均增加29%，特别是手臂和腿部的近端肌肉。服用核糖的病人，面部弹性和健康状况也有所改善。对于这种病人的用药剂量为每天50～60g。这种剂量耐受性好，无副作用。有McArdle′s病(糖原贮积病，V型)的病人应用核糖后最大容量从60 W提高到100 W，锻炼后的抽搐几乎完全消失^［9］。

　　最近用猪实验还发现，用核糖后可改善冠心病心肌缺血区的检出。核糖可以促进²¹⁰铊的再分布。1或4 h检测铊的再分布，都可发现使用核糖组能检测出比用生理盐水组大几乎2倍的可逆铊缺陷区^［10］。可见核糖能够改善存活的心肌缺血区的检出。

　　5　核糖与药物或核苷酸前体联合应用

　　核糖的最大优点是它通过影响代谢而起作用，又是天然物质。当人们关心心脏和循环系统的功能时可考虑使用核糖。核糖与其他治疗心血管疾病的药物联合用药，如钙通道阻滞剂维拉帕米(Verapamil)，β-受体阻滞剂莫普洛尔(Motoprolol)，不会相互干扰^{［11，12］}。所以核糖也是治疗心血管疾病时的重要辅助药物。

　　有研究发现，核糖与腺苷合用可达到最大保护心脏的功能。在大鼠用异丙肾上腺素来降低心脏的ATP代谢库的水平，连续静脉注射核糖5 h，不能完全对抗异丙肾上腺素的影响。但如果核糖与腺苷合用，则ATP水平可以完全恢复到正常。这个结果表明，单独增加腺苷酸生物合成(使用核糖)或单独增加补救途径(使用腺苷或肌苷)都不能在5 h内恢复异丙肾上腺素引起的ATP水平降低。只有当核糖使PRPP代谢库升高之后(约12 h)，ATP才能恢复到原有水平^［13］。所以在临床使用核糖时，应该考虑其发挥作用较慢这个因素。

　　联合使用核糖和腺苷还对肝、肾功能有好处。小鼠肝脏灌流模型经一段时间的耗竭性缺血之后重新灌流，用核糖灌流肝脏，ATP水平的恢复比对照组快许多，在重新灌流1 min后就恢复正常^［14］。狗的肾脏切片如用含核糖和腺苷的营养液冷藏5 d，其ATP水平和总腺苷酸含量要比对照组高，其含水量也保持正常水平^［15］。

　　鉴于D-核糖在保护心脏功能方面的独特作用，国外已开发成保健品，其应用前景诱人。

　　1，De Wulf P,Vandamme EJ. Production of D-ribose by fermentation.Appl Micro Biotechnol,1997,48∶141～148

　　2，邱蔚然，高淑红.发酵法生产D-核糖.微生物，2000，30(1)∶58～64

　　3，Zimmer H-G.The oxidative pentose phosphate pathway in the heart:regulation,physiological significance,and clinical implications.Basic Res Cardiol,1992,87∶303～316

　　4，Zimmer H-G,Ibel H,Suchner U,et al. Ribose intervention in the cardiac pentose phosphate pathway is not species specific.Science,1984,223∶712～714

　　5，Reimer KA,Hill ML,Jennings RB.Prolonged depletion of ATP and of the adenine nucleotide pool due to delayed resynthesis of adenine nucleotides following reversible myocardial ischemic injury in dogs.J Mol Cell Cardiol,1981,13∶229～239

　　6，Zimmer H-G.Normalization of depressed heart function in rats by ribose.Science,1983,220∶81～82

　　7，Zimmer H-G,Martius PA,Maschner G.Myocardial infarction in rats:effects of metabolic and pharmacologic interventions.Basic Res Cardiol,1989,84∶332～343

　　8，Patten BM.Beneficial effect of D-ribose in patient with myoadenylare deaminase deficiency.Lancet,1982,1∶1071

　　9，Wagner DR,Zollner N.McArdle’s disease:Successful symptomatic therapy by high dose oral administration of ribose.Klin Wschr,1991,62∶92

　　10，Perlmutter NS,Wilson RA,Angello DA,et al. Ribose facilitates thallium-201 redistribution in patients with coronary artery disease.J Nucl Med,1991,32∶193～200

　　11，Mauser M,Hoffmeister HM,Nienaber C,et al.Influence of ribose,adenosine,and “AICAR” on the rate of myocardial adenosine tripnosphate synthesis during reperfusion after coronary artery occlusion in the dog.Circ Res,1985.56∶220～230

　　12，Zimmer H-G,Zierhut W,Marschner G.Combination of ribose with calcium antagonist and β-blocker treatment in closed-chest rats.J Mol Cell Cardiol,1987,19∶635～639

　　13，Zimmer H-G,Schneider A.Nucleotide precursors modify the effects of isoproterenol.Studies on heart function and cardiac adenine nucleotide content in intact rats.Cire Res,1991,69∶1575～1582

　　14，Lee RGL,Springer C,Kasulis P,et al. Nuclear magnetic resonance assessment of adenosine triphosphate(ATP) dynamics in ischemic mouse livers perfused with adenine and ribose.Invest Radiol,1987,22∶685～687

　　15，McAnulty JF,Southard JH,Belzer FO.Improved maintenance of adenosine triphosphate in five-day perfused kidneys with adenine and ribose.Transplant Proc,1987,19∶1376～1379