HLA基因与多发性硬化遗传易感性

关键词： 多发性硬化( MS) 编码人类白细胞抗原(HLA) HLA基因 

　　多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是一种病因未明，以中枢神经系统炎症性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病，具有广泛免疫病基础，血、脑脊液和中枢神经系统相应病变部位都具有细胞免疫所必需的一切条件，包括CD＋4(辅助)和CD＋8(杀伤)T淋巴细胞，巨噬细胞以及白介素-1，白介素-2，肿瘤坏死因子，干扰素等细胞因子，表明MS是以细胞免疫为主的自身免疫性疾病。
　　流行病学研究发现：人群中有部分种族个体对MS易感，这种易感性反映在南北半球离赤道越远越明显的趋势；家系调查约15%患者有家族史，MS一级亲属患病风险增高，同卵双生子得MS的一致性高于异卵双生子，说明MS是一种具有免疫病理学基础的多基因遗传病，参与特异性免疫反应的各种基因都可能与MS易感性有关［1～3］。
　　编码人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)的基因复合体位于6号染色体6p21,至少有三类，其中HLA　Ⅱ类基因位于HLA-D区，主要包括HLA-DR，DQ，DP，其编码的抗原主要分布于免疫B淋巴细胞，巨噬细胞，树突状细胞，血管内皮细胞和上皮细胞表面，CD＋4T细胞须先识别此Ⅱ类抗原才能识别外来抗原。免疫遗传学研究表明：疾病若与HLA基因(尢以HLA-D)连锁或关联，均有一共同特点：即慢性、复发病程，炎症性质，免疫功能异常以及遗传倾向［4］。因此，探究HLA与疾病相关性，尤其是免疫障碍性疾病，不但可以阐明疾病免疫遗传易感性的病因问题，了解遗传因素在发病机理中的作用，而且还可望通过基因工程发现HLA及其附近异常的疾病易感基因，对于疾病的预测诊断和早期干预，预后判断均有重要意义。
　　HALⅡ类基因与MS遗传易感相关性研究表明：HLA-D区某些复合等位基因编码的抗原分子在中枢神经系统星状细胞，血管内皮细胞异常表达，参与将外来抗原呈递给T淋巴细胞，在其它免疫细胞及细胞因子的共同作用下造成自身免疫脱髓鞘反应。Tiwari和Terasaki曾综合1977～1982年间欧美、日本等地学者发表的约26篇研究报告发现：白人、黑人、日本人MS患者中HLA-DR2或-DW2的基因频率比同族正常人群显著增高。近年国外学者采用分子生物学方法对英、美、澳、意等国人群研究表明MS与HLA-DR亚区某些等位基因(如DRB1?1501，其为DR2亚型DR15编码)的频率异常增高相关［5～10］。HLA-DR血清特异性抗原由α链和β链组成，其差异主要由β链氨基酸组成不同所致，编码DR抗原β链的HLA-DRB基因多态性也主要集中在其亚型DRB1，DRB3和DRB4上，而一些与自身免疫障碍有关的疾病如MS又主要地与HLA-DRB1的某些等位基因相关联。研究表明MS还与HLA-DQA1?0102，HLA--DQB1?0602(为DQWb所编码)的基因频率增高相关联。意大利的一项研究还发现MS与HLA-DPB1相关联［9］，而冰岛的研究则发现HLA-DRB1?1302(DR13编码)和DQB1?0604与MS发病呈负相关(保护性)［8］。虽然MS患者的HLA基因DNA序列与正常人无异，但其不同位点特定等位基因及其等位基因间的不同组合可能在MS遗传易感性中起着关键性作用，MS患者存在一种特定的DR-DQ连锁不平衡，两种等位基因相互作用产生一种可能有与特定抗原肽相结合能力的二聚体，在MS遗传易感性中发挥重要的作用。
　　综上所述，目前多数学者倾向HLA-DRB1的某些等位基因(如?1501)与MS遗传易感相关联，但不同种族人群，有时即使同一国家，同一人种，运用不同的研究方法也会带来不同的结果，一方面，MS是个多基因疾病，群体调查发现的关联基因并不是其唯一的易感基因，有时可能只是一种与易感基因有连锁不平衡的遗传标记，另一方面，从以往的血清学、细胞学方法到近年来的分子生物学技术，尤其是PCR联合技术的运用虽然使基因诊断大大前进了一步，但各法均有利弊。总之，研究HLA与MS遗传易感相关性有其坚实的理论基础，加上与先进技术相结合，对HLA尤其是对等位基因或单倍型的深入研究正方兴未艾，且大有从基因分型转向功能研究趋势，但是可靠而快捷的基因分型仍是研究HLA与MS遗传易感关系的基础。　
　　1　Sadovnick AD, Baird PA. The familial nature of multiple sclerosis: age-corrected empiric recurrence risk for children and silblings of patients. neurology, 1988,38(6):990
　　2　Sadovnick AD, Bulman DE, Ebers GC. Parent-child concordance in multiple sclerosis. Ann Neurol, 1991，29(3):252
　　3　Eber GC, Bulman DE, Sadovnick AD, et al. A population-based study of multiple sclerosis in twins. N Eng1 J Med, 1986, 315(25):1638
　　4　孙圣刚，童萼塘.多发性硬化病因和发病机理的研究进展.临床神经病学杂志，1995；8(1)：5
　　5　Stewart GJ, Teutsch SM, Castle M, et al. HLA-DR, -DQA1,-DQB1 associations in Australian multiple sclerosis. Eur J Immunogenet, 1997, 24(2):81
　　6　Fogdell A, Olerup O, Fredrikson S, et al. Linkage analysis of HLA classⅡ genes in Swedish multiplex families with multiple sclerosis. Neurology,1997, 48(3):758
　　7　Voskuhi RR，Goldstein AM, Simonis T, et al. DR2/DQw1 inheritance and haplotype sharing in affected siblings from multiple sclerosis families. Ann-Neurol,1996, 39(6):864
　　8　Haegert DG, Swift FV, Benedikz J. Evidence for a complex role of HLA class Ⅱ genotypes in susceptibility to multiple sclerosis in Iceland. neurology, 1996, 46(4):1107
　　9　Ciusani E, Allen M, Sandberg Wollheim M, et al. Analysis of HLA class Ⅱ dQA1, DQB1, DRB1 and DPB1 in Italian multiple sclerosis patients. Eur J immunogenet, 1995, 22(2):171
　　10　Dyment DA, Sadnovich AD, Ebers GC. Genetics of multiple sclerosis. Hum mol Genet, 1997, 6(10):1693