肾素-血管紧张素醛固酮系统与脑血管病及多器官衰竭的研究进展

关键词： 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 急性脑血管病(ACVD) 多器官衰竭(MOF) 

　　对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的研究已有近百年的，但随着生物技术的飞速，RAAS新的成员、新的受体、新的调节物和新的药物等不断问世。RAAS作为心血管系统最重要、历史最久远的活性物质早已被公认，近年的研究又发现它可引起脑水肿的发生，加重缺血性脑组织的损害〔1〕。RAAS与脑血管病转归及预后的关系已逐渐引起人们的重视。现就RAAS的研究现状、RAAS与急性脑血管病(ACVD)及其并发的多器官衰竭(MOF)的研究进展做一综述。
　　1　RAAS研究现状及其在体内分布
　　RAAS主要由两个酶(肾素和血管紧张素转换酶)及一个底物(血管紧张素原)和若干产物组成。经典概念认为，RAAS属于内分泌系统，肾素主要由肾脏近球小动脉的近球细胞分泌，可催化来自肝脏的血管紧张素原转化为血管紧张素-Ⅰ(AT-Ⅰ)，AT-Ⅰ在肺脏循环中被来自肺上皮细胞的血管紧张素转换酶(ACE)降解为AT-Ⅱ，AT-Ⅱ及其产物AT-Ⅲ还可刺激肾上腺皮质球状带合成并分泌醛固酮。RAAS不仅在维持水、电解质平衡中起显著作用，而且也是循环血压及各脏器血循环的重要调节系统。然而用同一水平的AT-Ⅱ来控制如此广泛的具有不同作用的靶组织是难以解释的〔2，3〕。近年来的研究证实，大多数AT-Ⅱ靶组织不仅含AT-Ⅱ受体，而且也含有所有生成 AT-Ⅱ的必要成分，于是学者们提出局部组织RAAS的概念，并已分别在脑、心、肾、肾上腺等组织中证实〔4〕。研究表明，组织RAAS的基因转录和表达，并不依赖于血循环中的肾素、ACE及血管紧张素原，而是一个独立的系统〔4〕。
　　1.1　肾素是一种糖基化的单链蛋白酶，它的主要作用是催化血管紧张素原转变为AT-Ⅰ，肾素mRNA在体内广泛分布，但以肾脏为主。动物实验显示，在脑和心血管系统，肾素mRNA的表达水平较低，但却可大量摄取肾素原，从而导致局部肾素原的积聚并被激活而转变为肾素。因此，局部组织的肾素可来自血液，也可自身合成，但可能以前者为主。肾素的基因表达受多种因素的控制，低钠及β肾上腺素能受体激动剂可促进肾素mRNA的表达，而AT-Ⅱ可抑制其表达。最近发现心血管局部可产生和分泌一种新的内分泌物质——肾素结合蛋白(RnBP)，可与肾素分子结合成异源二聚体，抑制肾素的活性，但它不能分泌出细胞，为细胞内肾素的调节蛋白。
　　1.2　血管紧张素原是一种糖基化的球蛋白，主要由肝脏合成。肝脏含有的血管紧张素原mRNA最多，其次为脑、脊髓、动脉等组织。糖皮质激素、雌激素和甲状腺素等可增加血管紧张素原mRNA水平，AT-Ⅱ对其基因表达也有正反馈作用，胰岛素则起抑制作用。
　　1.3　AT-Ⅱ是RAAS的主要成分〔5〕，在循环血液中主要由AT-Ⅰ降解而来，在组织中除了肾素和ACE，还可在另外一些酶的作用下，由血管紧张素原直接转变为AT-Ⅱ〔6〕。AT-Ⅱ具有强烈收缩血管、刺激醛固酮分泌的作用，是通过AT-Ⅰ受体而实现的。AT-Ⅰ受体又可分为AT-ⅠA和AT-ⅠB 2个亚型，AT-ⅠA受体主要存在于血管，也可在心脏、肝脏、肺脏等组织表达；而AT-ⅠB受体主要存在于肾上腺，也可在垂体和肾脏表达，可见AT-Ⅱ在不同靶组织可发挥不同的作用。近年来，又陆续发现AT-Ⅱ、AT-Ⅲ、AT-Ⅳ受体，但其具体功能尚不清楚。
　　除了AT-Ⅱ以外，最近还发现AT-Ⅰ～Ⅶ也是RAAS新成员，它有独立的转换酶系统，而且与AT-Ⅱ作用不同，可引起血压的下降。AT-Ⅰ～Ⅶ作为AT-Ⅱ升压作用的一种拮抗因子，来调节血压的相对恒定。
　　2　中枢神经系统内的RAAS
　　用重组DNA技术、mRNA细胞自由翻译技术及定量放射自显影术证实了RAAS在脑内的存在，而尤以丘脑下部、脑干及与控制水盐平衡有关的边缘系统含量最高〔5〕。AT-Ⅱ敏感区主要在前脑终板、第三脑室视隐窝周围的视旁结构，从第三脑室前腹侧区(AV3V）延伸到穹隆下器官(SFO)，其次是极后区，它与孤束核关系较为密切〔6〕。研究表明，血源性AT-Ⅱ结合位点在室周器官，特别是SFO；而脑内AT-Ⅱ则主要作用于血管终极器官。免疫组化研究证实脑中的AT-Ⅱ主要产生于合成血管紧张素原的神经元，其神经末梢分布于正中隆起的外层，而细胞体则在室旁核和室上核〔7〕。作为一种中枢神经系统(CNS)的肽类递质或调节因子，AT-Ⅱ可参与多种生理功能的调节。
　　2.1　调节水和电解质的平衡：向动脉、脑室或静脉内注入AT-Ⅱ均能产生致渴效应；但毁损SFO，切断血浆AT-Ⅱ的作用位点，向脑室内注入AT-Ⅱ仍能引起口渴，同时尿钠排泄增多〔8〕。
　　2.2　AT-Ⅱ的中枢加压作用：实验证明，向脑室注射微量AT-Ⅱ可使脑血管阻力增高，脑血流量减少。作用可通过以下途径实现：①AT-Ⅱ可直接收缩血管，其作用可达去甲肾上腺素的10倍，并可被AT-Ⅱ拮抗剂阻断〔7，9〕；②AT-Ⅱ的直接加压作用：孤束核是调节心血管活动重要中枢整合部分，已发现AT-Ⅱ能神经纤维、AT-Ⅱ及其受体在孤束核中存在；③AT-Ⅱ可兴奋交感神经中枢；④刺激下丘脑释放血管加压素(AVP)，引起血管收缩。
　　2.3　刺激下丘脑及垂体分泌其他激素，如AVP、促肾上腺皮质激素(ACTH)、催产素、前列腺素、心钠素(ANF)等，其确切机制尚待探讨〔10，11〕。
　　2.4　AT-Ⅱ与ANF的相互拮抗作用：AT-Ⅱ与ANF从外周到中枢，彼此拮抗，相互影响，从而对水、电解质平衡、心血管功能和血压实现调控作用〔12〕。
　　3　RAAS的调节
　　3.1　循环RAAS的调节情况如图1。
　　3.2　关于局部组织RAAS的具体调节机制目前研究较少，一般认为局部RAAS的变化可能基于循环RAAS的调节，组织中的肾素和血管紧张素原可来自组织自身或血浆运送，而对脑和脊髓而言，局部合成的有关成分可能是AT-Ⅱ的主要来源〔4〕。局部脑组织RAAS含量较高部位的血脑脊液屏障较薄弱，故血液中的肾素和血管紧张素原可在这些部位入脑，参与脑组织RAAS的合成；同时血液及脑组织中的AT-Ⅱ可在此类部位相，参与外周及中枢调节。因此，生理状态下，循环RAAS与局部RAAS既相互独立又相互联系，处于动态平衡中；然而脑血管病急性期，下丘脑及垂体出现不同程度的病理改变，并呈激素释放后的变性反应，同时血脑脊液屏障也出现不同程度的损害，这就使ACVD时脑组织AT-Ⅱ通过破损的血脑脊液屏障进入血液循环成为可能，从而使血浆及脑脊液(CSF)中AT-Ⅱ均显著升高，并呈一定相关性。
　　4　RAAS与脑水肿
　　脑水肿是ACVD患者共同的并发症，也是主要的死亡原因。研究发现，动物脑损伤后血浆和CSF中的AT-Ⅱ含量升高，并与脑组织中的含水量呈现同步性变化，都在损伤48～72小时至高峰〔13〕。AT-Ⅱ具有刺激饮水、增加摄盐、升高动脉血压、增加加压素和ACTH分泌的作用，脑损伤后AT-Ⅱ的变化，不仅不利于损伤区周围缺血性脑损伤的恢复，而且加重脑组织的缺血性损害。推测这可能是ACVD患者脑水肿的形成及发病后3～7日时脑水肿加重的原因。
　　5　RAAS与脑血管病
　　许多研究表明，脑血管病时血浆及CSF中的肾素活性(PRA)、AT-Ⅱ及醛缩酶(ALD)均升高，3日左右处于高峰，7～14日逐渐恢复正常〔9，14〕，并且与病情轻重、病灶部位、病灶大小、是否有颅内高压、是否合并糖尿病、高血压、高血脂等有关。总之，病情越严重，RAAS的变化越显著。RAAS的变化机制有以下几种可能：①脑血管病急性期，AT-Ⅱ应激性增高，这可能与循环血容量减少，交感神经兴奋有关〔7〕；②RAAS的变化与病变部位有关，病灶位于基底节、内囊和间脑者，血浆中AT-Ⅱ的浓度显著高于皮质及皮质下者，这可能与病灶位于中线、接近下丘脑有关，此处正是AT-Ⅱ及其受体分布最多的脑区，ACVD后下丘脑垂体系统及血脑脊液屏障受到不同程度的损害，使脑组织增多的AT-Ⅱ进入血液循环；③ACVD后增多的ANF与AVP刺激RAAS的生成；④高血压时，在中枢及外周一般都有AT-Ⅱ水平的增高，ACVD后其含量变化更为显著，可能是由于血脑脊液屏障的破坏，脑组织释放入血液及脑脊液的AT-Ⅱ增多所致。总之，目前关于脑血管病后RAAS的变化尚无定论，其变化的具体机制还不清楚，有待于进一步探讨。
　　6　RAAS与ACVD引起的MOF
　　MOF是影响ACVD预后的最重要因素，病死率高达60％～80％〔15〕。ACVD引起的MOF有以下特点：①发　　病年龄偏高；②发生率高，病死率高；③诱发因素多为感染和药物；④其发生与病损部位、大小、是否靠近下丘脑有关，ACVD并发MOF首推脑出血；⑤首先发生衰竭的器官多为脑，其次为肺脏；⑥3个以上器官同时受累者居多。然而目前关于ACVD诱发MOF的机制尚不清楚，可能与以下因素有关。
　　6.1　ACVD诱发MOF者年龄偏高，这与老年患者脏器储备功能减退、代偿能力下降有关。
　　6.2　脑的各级中枢都有调节植物神经及内分泌的功能，脑组织受损，引起植物神经和内分泌功能紊乱，影响其他脏器的功能，导致MOF。
　　6.3　下丘脑受损者易导致MOF，这可能是由于下丘脑-垂体功能及植物神经双重调节紊乱造成的。
　　6.4　ACVD并发MOF者首推脑出血，这可能是由于脑出血或颅内压急剧增高，脑缺血缺氧，引起脑水肿及脑疝，直接导致脑功能障碍。
　　6.5　继发感染为MOF的重要诱因。
　　6.6　药物的不合理利用等医源性因素也易导致MOF。
　　然而关于ACVD并发MOF患者体内RAAS的变化，目前国内外尚未见报道。有学者通过内科疾病所致MOF的研究结果推论，ACVD并发MOF患者血浆AT-Ⅱ及ALD含量升高，而PRA则升高不显著；但随衰竭器官的增多，AT-Ⅱ水平逐渐下降〔15〕。其变化机制可能为：MOF时血流动力学障碍及环境的紊乱，导致组织缺氧，引起交感神经兴奋，激活循环RAAS，导致AT-Ⅱ及ALD的升高。而升高的AT-Ⅱ及ALD对肾小球旁细胞产生负反馈，使PRA不致过度升高。AT-Ⅱ及ALD的升高是机体在应激状态下的代偿反应，对于维持MOF患者已经受损的心血管功能和血容量有一定程度的保护作用。但这种代偿反应并不是无限制的，随着衰竭器官数目的增多，机体应激能力逐渐下降，导致AT-Ⅱ逐渐减少。
　　综上所述，RAAS不仅是调节水和电解质代谢、维持循环血压的重要系统，亦在脑血管病及诱发MOF的发生发展中起着重要作用，尤其是脑组织RAAS，更是有着重要的病理机制。因此，监测RAAS在脑血管病及其并发MOF患者的变化，可了解脑血管病转归和预后及早期防治MOF的发生，从而指导临床。： 
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