同种异体半关节移植治疗股骨远端肿瘤

           作者：于沈敏，冷云飞，张鹏翼，李敏，蔡兵，李晓淼，慕小瑜

【摘要】  目的  对大段异体骨移植用于骨肿瘤保肢及其相关问题进行分析讨论。方法  采用大段异体骨修复骨肿瘤瘤段切除后骨缺损5例，术后X线及同位素骨扫描评定骨愈合，并评估其功能恢复情况。结果  手术后3～6个月在X线片显示牢固的生物固定(坚强的外骨痂或已骨性连接)、99mTc-MDP骨扫描图像显示异体骨早期代谢活跃，2年后逐渐恢复正常。结论  同种异体骨半关节移植治疗股骨远端肿瘤术后观察移植骨与自体骨愈合，关节功能重建方面到达良好表现。
   
    【关键词】  同种异体骨；半关节移植；骨肿瘤；保肢手术
    
    【Abstract】  Objective  To analyse and discuss on using of hemi-articular allograft transplantation in treatment of distal femoral tumor.Methods  Hemi-articular allograft transplantation was used in reconstruction for the distal femoral defect after tumor resection in 6 cases.After operation，X-ray and 99mTc-MDP bone imaging were taken to value the bone-healing and functional recovery.Results  Three to six months after operation，X-ray showed firm healing(strong external callus or synostosis).99mTc-MDP bone imaging showed active bone metabolism in allografts early and resume normal by degree 2 years after operation.Conclusion  Bone-healing and reconstruction of joint function is observed after operation by the methods.
   
    【Key words】  allograft；hemi-articular transplantation；bone tumor；limb sparing
   
    20世纪80年代以后，对肢体骨肿瘤的治疗已倾向于围绕保肢开展的综合治疗［1］，手术作为主要治疗手段的实施，需要兼顾解决两个问题，即肿瘤病灶的彻底切除及肢体功能的保留。肿瘤病灶彻底切除后遗留骨质缺损的修复重建恰当与否，直接影响到保留肢体功能的恢复。因此，遵循治疗个体化原则，选择一种合适的重建方法尤为重要。随着同种异体骨免疫学研究的进展和冷藏技术的提高，深低温冷冻保存大段同种异体骨较广泛地应用于骨肿瘤患者保肢手术中，其5年生存率不仅与截肢手术相比无差异，而且保存了肢体的完整性和功能，提高了患者的生活质量［2］。自2003年以来，笔者采用深低温冷冻大段同种异体骨修复骨肿瘤瘤段切除后骨缺损5例，效果较满意，本文着重对大段异体骨移植用于骨肿瘤保肢治疗及其相关问题进行分析讨论。
   
    1  资料与方法
   
    1.1  一般资料  2003年2月～2004年9月，采用大段异体骨修复骨肿瘤瘤段切除后骨缺损5例，男3例，女2例；年龄26～78岁，平均28.8岁。左侧肢体2例，右侧肢体3例。从肢体出现症状(如酸痛、包块、骨折)至入院手术，时间为2天～3年。
   
    1.2  骨肿瘤病理分型情况  根据患者全身情况，结合临床X线片、CT、骨扫描及病理活检等资料判定肿瘤外科分期。病理类型：骨肉瘤1例，骨巨细胞瘤2例，软骨肉瘤1例，恶性纤维组织细胞瘤1例。
   
    1.3  骨肿瘤发生部位与异体骨移植类型  5例肿瘤均发于股骨远端，右侧3例，左侧2例；内髁3例，外髁2例。全部采用大块同种异体股骨髁移植，植入长度20～25cm。平均23.5cm。
   
    1.4  异体骨的来源及术中处理  本组同种异体骨来源于新鲜尸体骨，置于－80℃深低温冰箱保存。当术中瘤段骨切除后，将术前已选择好的备用深低温保存同种异体骨放入50℃～60℃温水中逐渐复温，时间15～20min。同时尽量刮除髓腔内骨髓脂肪，切除关节软骨，用75％酒精浸泡30min脱脂，再用盐水反复冲洗，修剪骨段多余的软组织。
   
    1.5  手术方法  (1)膝上前外侧切口入路，充分显露病灶并彻底切除肿瘤，同时切除前后交叉韧带及半月板，取切除肿瘤后的边缘组织及髓腔组织做冰冻病理检查，确定有无残留瘤组织。(2)将处理好的异体骨段植入，选择合适内固定。采用“V”型截骨1例，“乙”型截骨4例，异体骨不规则钻孔，增加其与宿主接触面积。本组5例中，钢板固定4例，交锁型髓内钉固定1例。(3)软组织重建：用不吸收丝线或钢丝将股四头肌肌腱、内外侧副韧带、关节囊等主要组织附着固定，维持膝关节的稳定性。术中胫骨上端软组织覆盖较困难，本组通常在骨断端保留部分正常骨膜，形成骨膜袖套，包绕移植骨段。(4)术后处理：石膏固定于关节功能位6周，使用抗生素3个月，以防感染。解除外固定后行关节功能锻炼，并逐渐进行负重行走练习。
   
    2  结果
   
    5例患者全部得到随访，随访时间8个月～2年，平均1.8年。骨肉瘤病例发生肺部转移死亡，发现转移时间为术后6个月。其余4例患者随访期间均未发现复发及转移，短期生存良好。
   
    2.1  异体骨愈合情况  将X线片显示牢固的生物固定(坚强的外骨痂或已骨性连接)为本组骨愈合评定标准；将术后12个月X线片显示宿主骨与移植骨结合部仍清晰，无骨痂生长，宿主骨端硬化为本组骨不连评定标准。5例其中4例骨愈合，1例骨不连。愈合时间3～6个月，平均4．8个月(见图1)。

图1  患者，男，40岁，右股骨下段肿瘤伴病理性折，术后病理证实为恶性纤维组织细胞瘤。术前X线片（la）;采用同种异体股骨下段置换+钢板内固定术治疗（lb）；术后4个月X线可见异体骨与宿主骨之间间隙模糊，骨痂形成通过（lc）；样后2年X线可见异体骨与宿骨呈骨性愈合（ld） 

    2.2  异体骨愈合后X线、组织活检及ECT检查  X线显示异体骨移植后结合部逐渐有外骨痂连接，常于3～6个月达生物学愈合。此后异体骨段骨吸收仍持续存在，且于术后6～18个月骨吸收最活跃。2例术后2年在取出内固定时于股骨外髁部进行移植骨段活检，用骨刀凿取1cm×1cm×0.5cm大小骨块，深达骨髓腔。病理提示2例均有新骨形成，且与死骨交替存在。这2例分别于术后1个月及2年行99mTc-MDP骨扫描图像，结果显示，术后1个月移植骨段呈现核素高度浓聚，尤以结合部更为明显，2年后患肢与健侧对比放射性基本对称(见图2)。

    2.3  功能恢复情况

    2.3.1  术后随访结果  根据Mankin功能评分原则［3］可以分为4级：优：肿瘤无并发症，肢体或局部功能基本正常，日常生活稍受限；良：无明显并发症及疼痛，但肢体功能受限，不用支具可以负重，可从事大部分日常生活，但不能从事剧烈活动；中：无肿瘤复发，但功能严重受限，需用支具，进行日常生活的能力不如术前；差：因肿瘤复发、感染、骨折需将异体骨取出或截肢及死于远处转移。本组5例，优1例，良2例，中1例，差1例，优良率60.0%(见图3)。

图2  同一病例，术后1个月99mTc-MDP骨显像移骨段呈现核素高度浓聚，尤以结合部更为明显（2a）,2年后患侧与健侧对比放射性基本对称（2b）
图3  同一病例，术后2年随访，功能恢复良好

    2.3.2  并发症  5例中无并发感染；骨不连1例；大多数病例存在排斥反应并导致移植骨关节慢性退化改变如骨吸收、关节间隙变窄、内外翻畸形等；局部无复发；肺转移1例。    
    3  讨论
   
    3.1  深低温冷冻异体骨的优点  随着CT、MRI、DSA等影像诊断技术的广泛运用，化疗方法的改进，为骨肿瘤保肢治疗奠定了基础，恶性骨肿瘤的治疗逐步摈弃截肢，综合保肢治疗已成为四肢恶性骨肿瘤治疗的主流。保肢术中骨肿瘤切除后骨缺损的修复是关键，目前骨缺损常见的填充物有自体骨、异体骨、人工骨、人工关节、骨水泥等。瘤段灭活后再植入尽管在骨端愈合及排斥反应方面有其优越性，但因骨段中有瘤骨成分，其在骨胶原结构或解剖形状方面均存在缺陷，影响机械强度，同时灭活方式(如Co照射、高温煮沸等)的采用，均易造成继发性骨折。而人工关节假体无生物学活性，易发生假体松动和疲劳断裂等并发症；人工骨及骨水泥无法重建大段骨缺损。而应用冷冻同种异体骨关节移植修复肿瘤切除后骨缺损具有以下优点：(1)同种异体骨关节来源较广，有理想的形状，匹配容易；(2)具有生物活性，可与受体部位发生生物结合，同时可保留肌肉、韧带及关节囊附着点，为重建关节和肢体功能提供了方便，这是人工关节不可比拟的；(3)经冷冻处理的同种异体骨关节免疫原性大大降低，同时保留了较好的生物力学性能，有着理想的牵拉压缩强度。同时由于深低温冷冻骨具有供骨形态大小不受限制、保存方便、对生物力学特性影响很小等优点，有利于移植骨的愈合［4］。
   
    3.2  大段同种异体骨移植体内愈合评估  异体骨的制备对于骨愈合有着重要的影响。临床上用于保肢术中修复大段骨缺损的异体骨有新鲜冷冻骨、冷冻干燥骨、脱钙骨等。目前随着骨库的建立及其对同种异体骨保存研究的，对移植骨多采用深低温冷冻及冷冻干燥的方法保存［5］。Malinin等［6］的实验研究证实：深低温及深低温脱水后保存的异体骨抗原性弱，新骨形成能力较强，容易与宿主骨结合，因而与宿主骨的愈合能力最佳。
   
    骨愈合的判断根据临床骨愈合指标确定：X线片示自体骨与异体骨接合部间隙消失，或间隙模糊但有足够骨痂形成；可放弃支具独立行走；无疼痛。本组5例结合部骨愈合时间平均达4.8个月，较同部位骨折愈合时间略长。
   
    本研究使用同位素骨扫描检查了解术后异体骨与自体骨愈合情况，99mTc-MDP是一种亲骨性很强的有机磷酸盐，在体内可与骨组织中的羟基磷灰石晶体发生离子交换，并可与未成熟的骨胶原纤维结合，从而吸附于骨表面。而骨组织对放射性核素的摄取量主要取决于局部骨组织的血流量、骨矿物质代谢活性和成骨情况。血供丰富，成骨活跃，则呈现放射性核素浓聚区，反之则呈现核素冷区。因此可根据植骨区放射性浓聚程度判断移植骨的血供重建和成骨活性。术后1个月移植骨段呈现核素高度浓聚，2年后放射性浓聚下降至接近正常水平。根据陈庆等［7］对异体骨移植后的组织学研究，术后2周，组织学切片可见植入骨开始降解，降解区可见间充质细胞及骨、软骨细胞增生，新生血管形成，此期放射性浓度高于周围正常骨组织；4周后，随着大量血管的长入，钙盐沉积，软骨组织骨化成熟，骨、软骨岛相互融合成编织骨，此时成骨最活跃，随后新生骨组织开始改建，成骨能力降低，故99mTc-MDP骨显像植骨区浓聚程度与组织学检查结果相吻合，可以准确反映移植骨的血流量、骨矿物质代谢和成骨活动情况。其灵敏度高，尤其是在早期成骨量少，X线很难做出正确评价时。因此放射性核素骨显像可作为临床骨移植术后动态监测移植骨存活与否的指标。
   
    3.3  影响大段异体骨愈合的因素  有学者研究发现，钢板内固定比髓内钉固定易发生异体骨骨折［8］。Ozaki等［9］认为牢固的髓内钉固定，可明显减少异体骨愈合过程中的并发症。笔者认为采用牢固的髓内钉固定在移植骨愈合过程中更具有生物力学优势，有利于异体骨愈合。同时“乙”型截骨对合较好，增加断端接触面积，减少成角、旋转，较“V”型截骨更易控制、调整。异体骨移植除需坚强内固定外，良好的软组织修复在促进骨愈合减少并发症方面非常重要。除侧副韧带及关节囊外，尚需修复交叉韧带。笔者前期治疗的1例因未修复交叉韧带，术后出现了一定程度的膝关节不稳症状。
   
    综上所述，应用深低温冷冻同种异体骨修复骨肿瘤瘤段切除后骨缺损是一种切实可行的有效方法，其在体内的愈合过程是多途径的活化过程，受到内固定等诸多种因素影响。因此，术前正确保存处理异体骨，术中通过有效途径增加其与宿主接触面积，维持良好生物力学特性，术后进行合理的功能锻炼，是提高手术疗效减少并发症的关键。由于同种异体骨、关节移植在生物学重建方面有着明显的优势，且骨肿瘤多发于青少年，应用同种异体骨修复后，一旦愈合可终生受用，较人工假体及肿瘤骨灭活再植方法为佳，故作为骨肿瘤，尤其是巨大良性骨肿瘤切除后修复骨缺损的一种有效的方法，值得进一步研究和推广。
    
                                 【】

    1  Dicaprio MR，Friedlaender GE.Malignant bone tumors： limb sparing versus amputation.Orthop Surg，2003，11(1)：25-37.    
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    3  Mankin HJ，Doppelt SH，Sullivan TR，et al.Osteoarticular and intercalary allograft transplantation in the management of maligmant tumors of bone.Cancer，1982，50：613-630.
    4  Pelker RR，Friedlaender GE，Markham TC.Biomechanical properties of bone allografta.Clin Orthop，1983，174：54-57.    
    5  Hou CH，Yang RS，Hou SM.Hospital-based allogenic bone bank-10-year experience.J Hosp Infect，2005，59(1)：41-45.    
    6  Malinin TI，Mnaymneh WA.Hypothermic storage and cryopreservation of cartilage： an experimental study.Clin Orthop，1985，197：15.    
    7  陈庆，顾洁夫，蔡林，等.99Tc-MDP骨显像评价异体骨移植的价值.China JMIT，2002，18(6)：506-508.    
    8  Vander Griend RA.The effect of interal fixation on the healing of large allografts.J Bone Joint Surg(Am)，1994，76：657-663.    
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