早期应用纳洛酮对重型颅脑损伤患者内皮素及神经功能的影响*

         作者：陈旭，黄志雄，关国梁，林启明，刘成辉，林倩君

【摘要】  目的  探讨早期应用纳洛酮对重型颅脑损伤患者内皮素及神经功能的影响及意义。方法  采用按随机配对实验法，将82例重型颅脑损伤患者分为纳洛酮组和对照组，在伤后不同时间予GCS评分、血ET测定、运动功能积分、及GOS预后评定。结果  纳洛酮治疗组的各项指标均较对照组明显改善，两组差异有显著性(P<0.05)。结论  早期应用纳洛酮治疗重型颅脑损伤，具有改善脑血流、脑代谢，保护脑细胞，改善脑干的缺血缺氧状态，从而利于神经功能恢复，并明显改善预后。
   
    【关键词】  纳洛酮；重型颅脑损伤；内皮素；神经功能
        
    【Abstract】  Objective  To study the effect of early naloxone on endothelin and neurologic with severe traumatic brain injury.Methods  82 patients with diffuse severe cranial injury were randomly divided into two groups：treatment with naloxone groups and control group.The GCS score，plasma ET levels，were measured at different time after injury.Results  The guideline of the treatment with naloxone groups were superior to those in the control group.Two results have significant differences (P<0.05).Conclusion  An early dosage of naloxone can improve brain blood stream and metabolize，protect brain cell，improve the brain stem state of ischemia，benefit for renew of brain stem，and evidence improve prognosis.
   
    【Key words】  naloxone；severe traumatic brain injury；endothelin；neurologic function
   
    颅脑损伤是损伤中最常见的类型，重型颅脑损伤的死亡率和致残率均较高，如何使其降低是神经外科医生一直致力研究的课题。有实验结果显示，颅脑损伤后，内皮素水平明显升高，从而引起一系列反应，损害神经细胞［1］。国内动物实验表明，纳洛酮可能通过降低颅脑损伤后内皮素水平而改善局部脑灌注量，从而保护脑细胞。将2000～2003年我院收治的82例重型颅脑损伤患者，随机分为纳洛酮治疗组和对照组，现报告如下。
   
    1  资料与方法
   
    1.1  一般资料  本组共82例，男51例，女31例，年龄15～72岁，平均35.29岁。入组标准为：（1）急性重型颅脑损伤（GCS评分3～5分48例，6～8分34例）；（2）受伤12h内接受治疗；（3）无严重合并伤；（4）非怀孕及哺乳期妇女；（5）既往无心、肺、肝、肾等脏器功能衰竭及高血压、糖尿病等严重慢性病史；（6）未应用过类似药物或对纳洛酮代谢有严重影响的药物；（7）无因精神障碍或其他特殊情况影响完成治疗。入选病例：脑挫裂伤68例，合并颅内血肿54例，原发性脑干损伤16例，弥漫性轴索损伤21例。以基本同等伤情病例随机分为纳洛酮治疗组和常规治疗组。
   
    1.2  治疗方法
   
    1.2.1  手术治疗  手术指征：（1）有明显脑疝临床症状和体征的颅内损伤；（2）CT检查提示明显中线移位的颅内血肿；（3）幕上血肿量>30ml、颞区血肿量>20ml，患者意识障碍进行性加重或出现再昏迷。
   
    手术方法：采用气管插管全身麻醉下进行。（1）硬膜外血肿：清除血肿、止血后，视术中情况保留骨瓣，尽量维持颅骨完整；（2）硬膜下血肿：清除血肿、止血后，去骨瓣，同侧颞肌下减压，未切除脑组织，减压窗不小于6cm×7cm。术中常规放置引流管，手术前均给予20%甘露醇250ml和地塞米松10mg快速静脉滴注，估计术前、术中失血量，输入同型红细胞。
   
    1.2.2  常规治疗  止血、脱水、抗感染、预防癫痫、预防应激性溃疡等治疗；维持呼吸道通畅、吸氧，必要时行气管切开；维持水、电解质及酸碱平衡；防止肾等多器官功能衰竭。
   
    1.2.3  纳洛酮治疗  治疗组在常规治疗基础上加用纳洛酮，用药剂量为0.3mg/kg，用生理盐水稀释至500ml，用输液泵24h连续静滴，连用3天，第4～10天剂量为4.8mg/d，共用10天。
   
    1.3  检测指标  （1）常规生命体征的监测，每天测GCS评分。（2）分别于治疗后第1、7、30天抽取静脉血2ml，用放射免疫法测定血内皮素（ET）含量（ng/L），采用解放军总放免研究所出品的放免试剂盒，按说明书操作。（3）于治疗后第1、7、30天对每组清醒病人的运动功能进行Fugl-Meyer法评定。
   
    2  结果
   
2.1  GCS评分  见表1。

            表1  两组患者治疗过程中的GCS评分  （x±s）

注：与对照组相比，*P<0.05
   
    2.2  血ET检查  见表2。 

            表2  两组患者治疗过程中的血ET水平变化  （x±s）

注：与对照组相比，*P<0.05
   
    2.3  Fugl-Meyer 运动功能积分  见表3。

           表3  两组患者Fugl-Meyer 运动功能积分结果  （x±s）

注：与对照组相比，*P<0.05

    
    2.4  GOS病情预后  见表4。

               表4  两组患者GOS病情预后对比  （例）

注：与对照组相比，*P<0.05
   
    3  讨论
   
    内皮素（endothelin，ET）是1988年由日本Yanagisawa从培养的猪主动脉内皮细胞中分离纯化的一种收缩血管的活性物质，是目前所知最强烈的血管收缩因子。颅脑损伤后，脑局部血管损伤引起全身性应激反应致神经胶质细胞和全身血管内皮细胞分泌和释放大量的ET［2］，血液ET水平明显升高，且与临床症状加重相符［3］。因ET及其受体在中枢神经系统中广泛存在［4］，所以脑损伤后血浆、脑脊液及脑组织局部ET水平的明显升高加重了继发性脑损害，其主要机制是ET与中枢神经系统中的脑血管内皮细胞、神经元和星形胶质细胞的细胞膜上的受体结合后激活磷脂酰肌醇循环，促进胞内钙库释放，并启动受体门控钙离子通道开放致大量钙离子内流，及钙离子外排减少，以上因素均导致钙超载，从而引发一系列继发损害［5］，表现在以下几方面：（1）缺血性脑损害：钙超载使脑血管及微血管痉挛，脑血流减少，导致缺血性脑损伤。ET对脑循环的血管收缩作用极强且敏感，并为剂量依赖性，且持续很久，导致脑血流量显著下降［6，7］，加重了脑组织的缺血缺氧，加剧了脑水肿的发生，造成脑组织的损害。（2）激活磷脂系统，使膜脂质分解释放花生四烯酸和无机磷酸盐，促进氧自由基（OFR）及兴奋性氨基酸等物质大量产生，以及细胞膜结构崩解释放出溶酶体，最终导致神经元死亡。（3）促使乙酰胆碱和谷氨酸释放增加，以及加重了钾离子对神经元兴奋性毒性作用。（4）使细胞内大量乳酸和氢离子产生致细胞内酸中毒，以及阻断ATP能量产生，加重细胞能量代谢障碍［5］。（5）激活神经细胞某些早期快反应基因如c-fos、c-jun和c-myc表达，后者作用于目的基因，影响细胞核的DNA结构，造成神经细胞凋亡和坏死［5］。
   
    纳洛酮是一种非特异性阿片受体拮抗剂，可有效地拮抗并抑制内源性阿片肽的释放，从而对脑创伤后神经功能起到有效的保护作用［8］。且纳洛酮脂溶性高，并迅速分布全身，脑、肾、肺、心脏中分布较多，给药后5min，脑内浓度比血浆中含量高4.6倍。纳洛酮对脑损伤患者血浆内皮素的影响及的机制主要有：（1）可竞争性阻断内源性阿片受体与中枢和外周神经的结合，抑制软膜血管收缩，增加脑血流和脑灌注压［9］。缓解脑血管痉挛［10，11］，改善脑组织的微循环和组织供氧，减少继发性损害。（2）抑制OFR的产生及直接清除OFR，稳定细胞膜及溶酶体，抑制花生四烯酸代谢和抗脂质过氧化作用，减少溶酶体释放［12］，从而减轻ET的毒性作用。（3）纳洛酮的应用还可通过提高患者血浆降钙素基因相关肽水平，发挥其对ET的生物拮抗作用，阻断ET与CGRP比例失衡，改善脑的循环障碍，具有多途径、多位点的脑保护作用［13］。（4）解除内源性阿片肽物质对呼吸、心血管的抑制作用，抑制外周血管平滑肌收缩，提高心输出量，调节血压，改善循环，增加脑组织血氧供应，保护生命中枢［14］。本系列研究证实，纳洛酮通过阻断阿片受体而起到防止和减轻神经细胞凋亡的作用，且纳洛酮治疗脑外伤有一定的时间窗限制，越早用药，其防止神经细胞凋亡的效果越好［15］。
   
    本实验结果表明：两组患者的GCS评分治疗后均有升高，纳洛酮治疗组血内皮素水平下降显著，GCS评分升高显著，与对照组比较差异有显著性。此外，两组患者的Fugl-Meyer 运动功能积分和GOS病情预后均有升高，纳洛酮治疗组升高显著，与对照组比较差异有显著性，且随治疗时间延长疗效更显著。说明纳洛酮能明显降低血内皮素水平，明显改善重型颅脑损伤患者的神经功能和预后。
   
    综上所述，早期应用纳洛酮治疗重型颅脑损伤，具有有效降低内皮素，增加脑灌注，降低颅内压，改善脑血流、脑代谢，保护脑细胞，改善脑的缺血缺氧状态，从而利于脑功能恢复，并明显改善神经功能的预后。

【】

    1  关国梁，黄志雄，林启明，等.纳洛酮对颅脑外伤患者神经功能的保护作用.中华实验外科杂志，2003，20：470-471.    
    2  Vane JR，Anggard EE，Botting RM，et al.Regulatory functions of the vascular endothelin.N Engl J Med，1990，323：27.    
    3  王晓，陶志宇，肖龙坡，等.颅脑损伤后一氧化氮，内皮素活性变化及其意义.医学杂志，2002，12(4)：94-95.    
    4  Greenberg DA，Shan J，Sampson HA.Endothelins and the nervous system.Neurology，1992，42：25.    
    5  江基尧，朱诚，罗其中，等.颅脑创伤临床救治指南.上海：第二军医大学出版社，2002，121-128.    
    6  Sharma AC，Misra M，Prat R，et al.A differential respedothelin and nitric oxide in the plasma and brain regions in rats.Neurol Res，1998，20(7)：632.    
    7  Kasemsri T，Armstead WM.Endothelin production links superoxide generation to altered opioid-induced pial artery vasodilation after brain injury in pigs.Stroke，1997，28(1)：90.    
    8  Chang RC，Rota C，Glove RE，et al.A novel effect of an opioid receptor antagonist，naloxone，on the production of reactive oxygen species by microglia： a study by electron payamagnetic resonance spectroscopy.Brain Res，2000，31：224-225.    
    9  江基尧，朱诚.现代颅脑损伤学.上海：第二军医大学出版社，1999，121.    
    10  李建初，袁光华，柳文仪，等.血管和浅表器官彩色多普勒超声诊断学.北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1999，82.    
    11  Camilo R，Robert J，Richard O，et al.Transcranial Doppler ultrasound following closed head injury：vasospasm or vasoparalysis.Surg Neurol，1991，35：30.    
    12  Attal N，Kayser V，Guilbaud G.The bidiractional dosedependent effect of systemic naloxone is also related to the intensity and duration of painrelated disorders： a study in a rat model of peripheral mononeuropathy.Brain Res，1990，525：170.    
    13  梁敏，梁宁，白令君，等.纳洛酮对急性颅脑损伤患者血浆内皮素和降钙素基因相关肽和氧自由基含量的影响.中国急救医学，2001，1：24-25.    
    14  Marion DW，Darby J，Yonas H.Acute regionai cerebral blood flow chang caused by severe head injury.Neurosurg，1991，74：407.    
    15  黄志雄，徐如祥，徐安定，等.纳洛酮对大鼠脑外伤细胞凋亡的影响.中华实验外科杂志，2002，19：581-582.