氯吡格雷对非ST段抬高急性冠脉综合征患者炎症的影响

      作者:潘国忠，朱正炎，杨 明1，胡大一，马志敏，韩凌，高亢，岑强

【摘要】  目的  探讨氯吡格雷对非ST段抬高急性冠脉综合征（ACS）患者炎症因子的近期及长期影响。方法  采用病例对照研究，接受介入的非ST段抬高的ACS患者被分成两组，两组均接受标准治疗，其中A组（72例）服用氯吡格雷（波立维）75mg/d共1年，B组（93例）服用氯吡格雷75mg/d共6个月，分别检测两组在服药前及服药后第1、3、6、12个月的高敏C反应蛋（hsCRP）、白介素-6（IL-6）等炎症标记物水平。结果  与治疗前比，两组患者在治疗后第1、3、6个月时的CRP、IL-6均明显降低，但两组间CRP等同期比较无明显差异；第12个月时A组CRP、IL-6仍继续下降，B组CRP等轻度升高，且显著高于A组患者。结论  氯吡格雷具有独立的抗炎作用，长期与阿司匹林等合用可进一步降低炎症水平。
   
    【关键词】  氯吡格雷；冠状动脉硬化；炎症；C反应蛋白
   
    Effect of clopidogrel on inflammation in patients with acute coronary syndromes without ST segment elevation
    
    【Abstract】  Objective  To investigate the effection of clopidogrel on inflammation in patients with acute coronary syndromes（ACS）without ST segment elevation.Methods  In our case-control study，we devided our ACS patients，all received management by percutaneous coronary intervention（PCI），into two groups，A and B respectively.Clopidogrel had been used，75mg/day，for 12 months in group A，and for 6 months in group B after PCI.Serum high-sensitivity C-reactive protein（hsCRP） and serum interlukin-6（IL-6）concentration were measured in all patients before and after 1，3，6，12 months taking clopidogrel.Results  Compared with before treatment，hsCRP and IL-6 concentration on 1st，3d，6th，12th month were all lowered significantly （P＜0.01） in two groups.In group A，hsCRP and IL-6 concentration were lowered continuely on 12th month，but were elevated lightly in group B.Compared with group A，hsCRP［2.02 mg/L（0.26～8.21 mg/L）vs 1.52 mg/L （0.16～6.80 mg/L），P＜0.01］ and IL-6［71.1 pg/ml （0.21～119.6 pg/ml） vs 52.1 pg/ml （2.01～103.6 pg/ml），P＜0.05］on 12th month were significantly higher in group B.Conclusion  Clopidogrel has the role of anti-inflammation and can lower hsCRP and IL-6 concentration in patients with ACS without ST segment elevation.
   
    【Key words】  clopidogrel;acute coronary syndromes;ST segment elevation ; inflammation;C-reactive protein
   
    越来越多的证据说明炎症在动脉粥样硬化的发生过程中起着重要作用，抗炎治疗可以减少健康人群今后患急性心肌梗死的几率；而他汀类降脂药及阿司匹林等对减少心血管事件发生的机制也与其抗炎作用有关。急性冠脉综合征（ACS）发生的主要机制是易损斑块的破裂诱发的急性血栓形成，而斑块内的炎症活性正是造成斑块易破裂的主要因素之一。氯吡格雷的抗动脉血栓作用已被大量试验证实，但其在抗炎症方面的临床研究较少；它与阿司匹林等长期联用是否会进一步抑制炎症标记物水平的资料也较缺乏，这正是本研究探讨的目的。
   
    1  对象与方法
   
    1.1  入选对象  选择2002年11月～2004年6月因不稳定心绞痛（UAP）或非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）而收住入院的患者。入选条件：不稳定心绞痛包括初发劳累型心绞痛、恶化劳累型心绞痛、静息心绞痛或变异性心绞痛，所有患者入院前24h内有过典型心绞痛发作，且符合以下几条中的1条：（1）ECG上有心肌缺血的动态改变，表现为发作时ST段水平或下斜型压低≥0.1mV；（2）以往冠脉造影证实有至少1支大的心外膜冠脉直径狭窄≥50%；（3）2个月前有明确心肌梗死、冠脉介入（PCI）或冠脉搭桥史者。NSTEMI的诊断必须有心肌酶谱的改变（CK-MB升高大于等于正常值的2倍或cTNT≥0.2ng/ml）。排除标准：伴有与炎症急性期反应有关的疾病，如感染、肿瘤、免疫性疾病等；严重肝肾功能不全者；有慢性充血性心衰（LVEF≤45%）；近2个月内有急性心肌梗死、外伤或外科手术史者。
   
    1.2  治疗方法  所有患者在入院后均接受常规药物治疗，包括阿司匹林、硝酸盐、低分子肝素、β-受体阻滞剂和（或）钙离子拮抗剂、他汀类调脂药，根据病情加用ACEI制剂。所有患者均于住院期间接受了PCI治疗，PCI治疗前接受3天以上的氯吡格雷（波立维）75mg/d治疗，急诊PCI治疗者术前1次口服波立维300mg。所有患者PCI后每天服用波立维75mg共6～12个月，其中完成口服波立维12个月者为A组，完成口服6个月者为B组（由于问题、耐受性或在医生指导下停药）。
   
    1.3  血液标本收集及检测  所有患者在入院时即口服波立维前、后第1、3、6、12个月各采集空腹静脉血，分离血清后贮存于-70℃冰柜中分批送同一中心实验室检测。高敏C反应蛋白（hsCRP）的采用超敏免疫检测-乳胶凝集法（N high sensitivity CRP，Behring Diagnostics），灵敏度至0.18mg/L，批间差异＜4%；IL-6采用放射免疫法，批间差异＜8%。
   
    1.4  PCI治疗方法  经右侧或左侧股动脉入路（6、7F鞘管）；由术者根据经验选择合适的指引导管、0.014英寸导丝、球囊及支架型号。术中普通肝素100～150u/kg以维持术中活化凝血时间（ACT）＞300s。术后4～6h根据ACT值拔血管鞘；急诊PCI者术后使用低分子肝素2～5天。
   
    1.5  统计学方法  计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较用t检验；率的比较用χ2检验；CRP及IL-6血清值呈偏态分布，以中位数（范围）表示，用Mann-Whitney u检验。所有数据用SPSS 12软件包处理，P＜0.05为差异具有显著性。
   
    2  结果
   
    入选符合标准并完成随访的非ST段抬高的ACS患者共165例，其中A组72例，B组93例。两组患者的基础情况见表1。

表1  A、B两组患者的基础情况

注：NS=差异无显著性，*数值以均数±标准差（x±s）表示

     两组患者的冠脉病变程度、PCI术后的长期用药及植入支架等情况基本相符（见表2）。

表2  A、B两组患者冠脉病变程度及PCI术后的用药情况

注：*数值以均数±标准差（x±s）表示，ARB=血管紧张素受体拮抗剂，ACEI=血管紧张素转换酶抑制剂，NS=差异无显著性

    两组患者的hsCRP、IL-6等炎症标记物水平在用药前、用药后第3个月、第6个月时的血清值基本一致，但第12个月时A组患者的hsCRP、IL-6等炎症标记物水平继续保持下降趋势，B组患者的hsCRP、IL-6虽然保持较低水平，但高于第6个月时且明显高于同期A组的患者（见表3）。两组在1年时临床发现的主要不良心血管事件（心脏有关的猝死、再发心肌梗死、心绞痛、血管重建）分别为13例、20例（P＞0.05）。
   
    3  讨论
   
    炎症不但参与了动脉粥样硬化斑块的形成和，在急性冠脉综合征（ACS）中也发挥着重要作用。hsCRP作为慢性炎症反应的重要标记物，在反映斑块的稳定性上及预测急性冠脉综合征预后方面有很重要的价值［1～3］。近些年大量研究显示，急性冠脉综合征患者进行冠脉介入（PCI）前hsCRP水平高者（≥3mg/L）预后差，而PCI治疗后加强抗炎治疗使hsCRP下降者预后能明显改善［3］。在对抗动脉硬化斑块炎症上具有确切作用的药物主要是他汀类调脂药和阿司匹林，而最近的研究显示，氯吡格雷除显著的抗血小板作用外，具有很强的抗炎作用，能够显著抑制血管黏附分子、CD40配体等的表达，并降低血清hsCRP水平［4，5］。本研究也观察到，NSTEMI患者中，在使用他汀类调脂药和阿司匹林的基础上，服用氯吡格雷1年的患者hsCRP及IL-6等炎症标记物水平能继续降低；服用6个月的患者尽管仍继续使用他汀类调脂药和阿司匹林，hsCRP等也维持在较低水平，但已高于服用氯吡格雷时，且明显高于同期仍在服用氯吡格雷的患者，提示氯吡格雷具有独立的抗炎作用。

表3  两组患者炎症标记物水平的比较

注：*数值以中位数（范围）表示，与入院时比较，P＜0.01；与入院时比较，△△P＜0.001；与A组同期比较，#P＜0.01；与A组同期比较，▲P＜0.05
   
    在CURE等在大规模临床试验中观察到，与服用氯吡格雷6个月的患者比较，继续延长服用氯吡格雷9～12个月的患者能继续降低主要不良心血管事件（MACE）［6］，其机制除了氯吡格雷加强了抗血小板作用外，进一步降低了hsCRP，即炎症水平也可能是其重要原因之一［6，7］。本研究由于观察样本较小，未发现两组MACE的差异，但两组hsCRP等的显著差异为CURE等大规模试验所观察到的结果提供了一定的佐证。
   
    氯吡格雷的抗炎机制尚不十分明确，如前所述，它可能是通过抑制了ADP介导的炎症介质CD40L的表达；或是抑制了可溶性细胞间黏附分子或P选择素等的表达；也可能还有其他尚未发现的机制［5，7］。总之氯吡格雷可通过其独特的作用机制，抑制血小板激活和炎症反应，降低hsCRP水平，减少ACS患者的MACE事件。根据本试验的结果，提示非ST段抬高的ACS患者最好能长期口服氯吡格雷。

【】

    1  Liuzzo G，Biasucci LM，Gallimone JR，et al.The prognostic value of C-ractive protein and serum amyloid a protein in sever unstable angina.N Engl J Med，1994，331:417-424.
    2  潘国忠，吴学思.炎症与冠状动脉疾病.心血管病学进展，1999，20（5）:303-306.
    3  Ridker PM，Cusman M，Stamperfer MJ，et al.Inflammation aspirin，and risk of cardiovascular disease in apparently healthy men.N Engl J Med，1997，336:973-979.
    4  Chew DP，Bhatt DL，Rabbins MA，et al.Effect of clopidogrel added aspirin before percutaneous coronary intervention on the risk associated with C-reactive protein.Am J Cardiol，2002，88（6）:672-674.
    5  Xiao Z，Theroux P.Clopidogrel inhibits platelet-leukocyte interactions and thrombin receptor agonist peptide induced platelet activation in patients with acute coronary syndrome.J Am Coll Cardiol，2004，43:1982-1988.
  6  Yusuf S，Zhao F，Mehta SR，et al.Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST segment elevation.N Eng J Med，2001，345:494-502.
    7  Deepak L，Bhatt MD，Eric J，et al.Need to test the artery inflammation hypothesis.Circulation，2002，106:136-142.