甲状腺Hürthle细胞癌的发病机制研究进展及诊治现状
1 定义和细胞来源
甲状腺Hürthle细胞性肿瘤是指由75%及以上的Hürthle细胞（嗜酸性细胞）构成的有完整包膜的甲状腺病变。良性者称为Hürthle细胞性腺瘤（Hürthle cell adenoma，HCA）；恶性者称为Hürthle细胞癌（Hürthle cell carcinoma，HCC），其特点为肿瘤细胞的包膜浸润和（或）血管侵犯［1］。Hürthle细胞性肿瘤中有高达67%为恶性［2］。Hürthle细胞的来源尚存在争议，但普遍认为其来源于甲状腺滤泡上皮细胞，为大多角形细胞，细胞核大而深染，胞浆嗜酸性，线粒体丰富，具有合成TG和激素的功能。嗜酸性细胞也见于结节性甲状腺肿、桥本甲状腺炎和其他分化型甲状腺癌。
2 发病机制
关于HCC的发病机制目前仍不清楚。多数学者认为是从腺瘤到癌的多步骤形成的，但这种观点并没有广泛被接受，也有可能在形成腺瘤前就形成甲状腺癌。现在研究认为，HCC和其他甲状腺癌一样与头颈部照射史、碘缺乏有关。参与其发生和恶性行为的分子病理机制可能与一些肿瘤相关基因的异常表达和突变有关。
2.1 癌基因的异常激活和抑癌基因突变失活 （1）ras原癌基因的突变激活。ras癌基因在分化型甲状腺癌中有较高表达，但无特异性。Schark等［3］发现70例Hürthle细胞性肿瘤中8例有N-ras基因第61密码子的突变，1例为CAA→AAA突变，1例为CAA→CTA突变，6例为CAA→CGA突变，从而N-ras蛋白的第61个氨基酸由谷氨酰胺变为赖氨酸、亮氨酸和精氨酸。并且发现良性、间变和恶性者突变率依次升高，分别为4%、15%、17%，恶性病变周围组织中也发现有突变。因此，认为ras原癌基
因突变激活为HCC发生的早期事件。（2）P53原癌基因异常表达。P53基因是人类正常细胞具有的基因。野生型P53基因可以调节细胞的生长和分化，促进和诱导细胞凋亡。但其突变型P53会刺激和促进细胞的生长。有用免疫组化的方法研究P53蛋白的过度表达，见于75% HCA和88% HCC，且阳性细胞数大于10％者分别为47％和15％。野生型P53蛋白在正常细胞中含量很低，半衰期极短，免疫组化难以测出。突变型P53蛋白半衰期长，易于用免疫组化检出。因此，认为用免疫组化方法检测出来的蛋白均为突变型。但Hoos等［4］用免疫染色的方法发现仅有少数有P53基因的过度表达，而有mdm2的过度表达。一方面mdm2与P53结合成牢固的复合物，抑制其活性，另一方面可加速P53蛋白进入降解途径。可见突变型P53的过度表达或失活可使P53散失了促进细胞凋亡的功能，加速肿瘤细胞的增殖。
2.2 细胞周期相关调节基因的异常表达 （1）cyclin D1的过度表达。Erickson等［5］对128例嗜酸性肿瘤的研究发现，良性、恶性、不确定恶性者cyclin D1表达率依次为1.7%、18%、0%。cyclin D1是重要的细胞周期调节蛋白，加速细胞周期G1/S期的转变。cyclin D1与CDK（细胞周期依赖性蛋白激酶）结合为复合物使pRB蛋白超磷酸化失活。pRB蛋白超磷酸化失活后将释出与之结合的转录因子E2F及其他参与细胞增殖的蛋白质，加速细胞周期和P53等抑癌基因的突变。（2）bcl-2表达的丢失。bcl-2是重要的抗凋亡基因，在不同肿瘤中表达不一。Muller-Hocke［6］发现正常甲状腺组织均表达bcl-2，而70％良性和76％恶性嗜酸性细胞肿瘤表达缺失。Hoos等发现bcl-2(+)的恶性病变者无复发存活率和疾病特异性存活率显著高于阴性者。这种表达的缺失可苡胫琢鲂纬珊投裥郧窒?杂泄亍＃?）Ki-67表达增加。Ki-67抗原是一种能够准确反映细胞增殖的细胞周期蛋白。Muller-Hocker［6］的研究发现HCA中Ki-67抗原的表达高于恶性，且恶性病变中有转移者Ki-67生长指数较无转移者高。Hoos等的研究同样发现Ki-67生长指数高低与肿瘤的侵袭性有关，并且表型为Ki-67(+)/bcl-2(-)者都有肿瘤的广泛浸润。因此有学者用Ki-67(+)/bcl-2(-)来鉴别肿瘤的良恶性。（4）E2F-1的过度表达。E2F-1是E2F转录因子家族成员之一。Volante等［7］发现E2F-1表达于结节性甲状腺肿、桥本氏甲状腺炎中的嗜酸性变的细胞，但HCC有E2F-1的过度表达，但他们也发现同一批癌组织的低Ki-67生长指数。因此，认为E2F-1的过度表达与恶性细胞的代谢有关。E2F转录因子调节细胞增殖代谢的同时也参与肿瘤形成，研究发现E2F-1缺失可以减少Rb1(+/-)鼠的甲状腺癌的发生并延长其寿命，并认为E2F-1是肿瘤形成中pRB基因的重要的下游靶基因。
2.3 重组基因的异常表达和线粒体相关性改变 Musholt等［8］研究表明甲状腺HCA、HCC、PTC组织中有重组RET/PTC基因表达，这种RET/PTC基因更常见于甲状腺PTC。因此，这种Hürthle细胞肿瘤又被分为乳头癌的变异体，称为Hürthle细胞性乳头状癌。这种特殊的HCC更像乳头状癌，惰性更强，易发生淋巴转移。甲状腺嗜酸性细胞中有丰富的线粒体，Máximo等［9］发现几乎所有的Hürthle细胞都有线粒体DNA片断的缺失或点突变，并且这种改变先于细胞的嗜酸性变和肿瘤形成。此外，细胞色素c氧化酶缺陷在Hürthle细胞肿瘤和Hürthle细胞性淋巴细胞性甲状腺炎中也较常见。
2.4 其他 流式细胞术细胞DNA含量测定发现，不论良性或恶性的Hürthle细胞多为非整倍体［10］。这与细胞核的异形性和细胞大小不均的病理形态改变是一致的，非整倍性可能是其侵袭性较整倍性肿瘤高的标志。此外，还与一些细胞生长相关因子的过度表达有关，包括N-myc原癌基因，转化生长因子-α（TGF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、胰岛素样生长因子-1等［11］，这些物质在HCC中表达显著高于传统的滤泡性癌，从而认为HCC独立于滤泡性癌。
以上证据表明，HCC的发生与癌基因突变或抑制癌基因失活及细胞周期相关蛋白的异常表达有关，对细胞周期的调节失衡可能导致由正常到腺瘤再到癌的多步骤形成过程，其侵袭性较强的生物学行为也可以部分得到解释。
3 临床特点和诊断
3.1 临床特点 尽管对发病机制的研究已经深入到基因水平，但对其病史尚无透彻了解。该病多见于女性，男女比约1∶2。病史中没有特异和敏感的资料提示为HCC，常表现为甲状腺结节或颈部淋巴结肿大。然而近期内生长较快、出现疼痛和产生压迫症状的甲状腺包块应高度警惕恶性的可能。HCC的另外一些特点：灶性和双侧发生；淋巴结或远处转移可能为首发症状；既往头颈部照射史和有甲状腺癌或内分泌肿瘤的家族史；甲状腺功能多正常但也可以表现为甲亢或甲减；可能同时合并其他良性甲状腺或甲状旁腺疾病，如原发性甲亢、结节型甲状腺肿、淋巴细胞性甲状腺炎、甲状旁腺瘤和滤泡性腺瘤等，也可发生于这些病变术后的残余组织。HCC有较强的侵袭性，报道有34%发生转移，而有10%～20%的病人初诊时就发现转移，广泛浸润者颈部淋巴结转移率高达37%［12］。血道转移较常见，主要转移至肺、骨和中枢神经系统；淋巴转移并不少见，主要转移至局域淋巴结，局域淋巴结转移并不是预后不良的因素。
3.2 诊断 通常用来区分良恶性病变的细胞病指标，诸如细胞形态和核结构的异形性常同时出现于甲状腺的滤泡性良恶性肿瘤中，因此细针穿刺吸取细胞学检查用来鉴别HCA和HCC是无助的，但可以提示嗜酸性细胞来源。二者鉴别的标准是包膜浸润和（或）血管侵犯。包膜浸润是指癌细胞突破肿瘤的包膜；血管侵犯包括肿瘤内外的血管的癌细胞浸润。也可通过甲状腺外的浸润、淋巴结和远处转移灶的识别而得到鉴别。术中冰冻病理学检查因取材局限，对部分浸润广泛的病例有一定确诊价值。可见HCC的诊断有赖于术后连续性石蜡切片的病理学检查。
3.3 分期标准 由于HCC较其他分化型甲状腺癌有较强的侵袭性，很多学者尝试用不同的预后标准和分期系统来区分HCC与其他分化型甲状腺癌。如AMES系统：年龄、转移、范围和大小；AGES系统：年龄、级别、范围和大小。由于HCC比较少见，此两种分期系统不成熟仍未应用于临床。分化型甲状腺癌的TNM分期系统仍应用于HCC。
4 治疗
传统认为HCC对放射性碘不敏感，但也有10%左右的转移灶摄取碘，与其他滤泡性癌的转移灶的75%相比，显然低得多，可见，对其他分化型甲状腺癌敏感的放射治疗对复发性或转移性HCC并不奏效。因此，手术仍是治疗HCC的主要手段。
4.1 手术 一般来说肿瘤根治范围的大小有赖于良好的分期和预后判断系统。20世纪70年代前认为甲状腺嗜酸性细胞肿瘤是一种良性肿瘤，常采取侧叶切除治疗。目前分期和预后判断系统尚不成熟，也没有大样本的研究表明全甲状腺切除是治疗HCC的最佳手术方式，然而，有报道双侧叶多发HCC的发生率高达70%，全甲状腺切除术后发病率较次全切除者低（17%/59%）［13］。由于术前甚至术中冰冻也难对Hürthle细胞性肿瘤的良恶性作出判断［14］，也有首次手术为良性出现恶性复发的情况。因此，目前对甲状腺Hürthle细胞性肿瘤的处理原则为：HCA行侧叶切除术，HCC行全甲状腺切除术［15］。对一些高度怀疑甲状腺HCC（肿瘤＞4cm）或能行术中冰冻病检查的，常规术中发现有包膜侵犯或血管浸润者就一次行全甲状腺切除；对不能行术中冰冻检查的医院，术后永久性石蜡切片证实为恶性者也常二次手术行全甲状腺切除［16］。由于HCC有较高的RET/PTC基因表达和淋巴结转移，最近国外学者提出对RET/PTC基因阳性的患者采取激进的全甲状腺切除［17］。对有淋巴结转移者也应行淋巴结清扫。
4.2 内放疗 （1）放射性131I治疗。尽管只有10%的转移灶摄取放射性碘，但131I也适用于HCC甲状腺全切除或近全切除术后，以及有转移和复发的患者［18］。术后不服用甲状腺激素，4～6周后行131I扫描，若甲状腺床或其他部位有摄碘灶，则给予放射性131I治疗；4～7天后行大剂量的131I全身扫描。放射性131I治疗的目的［13］有：①清除残余的正常甲状腺组织，以提高全身扫描的敏感性和TG监测复发的特异性；②清除残余或隐匿的癌灶；③131I治疗后使得全身扫描成为可能，更容易发现持续存在的癌灶。也有学者认为放射性药物18F-脱氧葡萄糖PET成像显示HCC复发和转移情况要比131I效果明显［19］。（2）维甲酸去分化治疗。Grunwald等［20］发现对不能摄取和浓集碘的甲状腺HCC患者采用口服维甲酸诱导癌细胞的去分化，可以使肿瘤的代谢活性增强、TG合成增加、摄取放射性碘的能力增加。但目前还未成为一种规范的治疗方法。
4.3 TSH抑制治疗 分化型甲状腺癌对TSH有依赖性，以甲状腺激素抑制TSH可以减少复发和提高生存率。因此，对分化型甲状腺癌患者术后不管手术切除甲状腺的多少，也不管是否进行131I治疗，均应行TSH抑制治疗［21］。通常的做法是：于131I治疗后进行，剂量为左甲状腺素2.2～2.8 mg/（kg·d），儿童患者适当增加剂量，8～12周后复查甲状腺功能达“亚临床甲亢”状态，即血清TSH≤0.1 mu/ml，T3正常。
4.4 外照射治疗 Foote等［22］的研究发现甲状腺HCC对放射线敏感，外照射治疗可以用于甲状腺癌切除不全或不能切除者或有复发而不能再手术者，也可用于肿瘤不摄取放射性碘的患者。照射部位主要是颈部和纵隔。
5 预后
HCC较其他高分化的甲状腺癌有更强的侵袭性，有较高的转移率和低生存率。复发者常难以治愈。较多研究表明，年龄＞45岁、女性、肿瘤＞4cm、严重浸润和复发提示预后较差［23］。也有研究表明年龄、肿瘤大小和手术范围并不影响预后，而广泛浸润和淋巴结转移则提示预后不良，二者同时存在8年的复发率高达75%，死亡率达55%［12］。死亡率各家报道不一，这可能与肿瘤的分期标准和治疗方法不同有关。总的死亡率与滤泡性甲状腺癌相似甚至更差，报道无转移的HCC的5年、10年生存率分别为85.1%、71.1%［23］。
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