子宫内膜异位症的药物治疗进展
【关键词】 子宫内膜异位症；药物；治疗
子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，其在育龄妇女中的发病率约为10%，在不育妇女中的发病率可高达30%～60%［1］。近年来并有明显的上升趋势。其主要症状表现为盆腔疼痛和不育。手术虽然是子宫内膜异位症首选的也是最好的治疗方法，但手术不能清除所有的病灶，也不能祛除肉眼看不到的病灶，术后复发常在所难免，因此，药物治疗仍占有重要地位。目前，通过临床验证且已被批准生产或进口上市的治疗子宫内膜异位症的药物有两大类，即雄激素类衍生物和GnRH-a类。 雄激素类衍生物达那唑是治疗内异症传统的有效的药物,但因有明显的雄激素副反应,发达国家目前已少用。GnRH-a是目前公认的治疗内异症最有效的药物,是发达国家最常用的药物,在我国临床应用近年来明显增多。另外,根据临床经验,公认可以缓解子宫内膜异位症疼痛症状有效的药物还有孕激素类和短效口服避孕药类。而其他药物的使用,如芳香化酶抑制剂、GnRH拮抗剂及含药物宫内节育器等还处于探讨阶段。
1 雄激素类衍生物:达那唑、内美通和孕三烯酮
1.1 达那唑（danazol） 又名丹那唑，是17ａ乙炔睾酮的衍生物,因此具有一定的雄激素作用。达那唑可阻止垂体FSH和LH的释放,从而抑制卵泡发育和排卵,血雌孕激素水平显著下降,不利于异位子宫内膜的生长和发育。此外, 达那唑对子宫内膜还有直接的抑制作用。长期使用后, 异位子宫内膜萎缩,甚至死亡。研究还发现, 达那唑能调节机体的免疫功能,使患者血清中IL-1，IL-6的水平明显降低，表明达那唑可显著改善与内异症相关的免疫异常［2］。适用于轻中度患者、年轻有生育要求者以及手术后巩固治疗。自月经期第1～3天内开始服用,每天2～3次, 每次200mg,连续服用3个月为1个疗程,可以服用2个疗程,总量每天不超过800mg。有报道称达那唑与他莫昔芬同时服用,可以减少达那唑用量，并减轻达那唑的副作用［3］。另外本品可以阴道给药,可使局部较快的达到较高浓度,止痛与消结节效果较好。常见副反应有肝功能影响、雄激素作用、更年期症状等等，用药期间应每月复诊并检查肝功能，对肝功能轻度升高者可加服联苯双脂继续用药［4］，偶尔有肝功能过高者，宜及时停药并予保肝治疗，一般停药后2～4周肝功能恢复正常。
1.2 内美通（gestrinone） 化学名三烯高诺酮，国产者药物名为孕三烯酮。内美通为非饱和的19-去甲睾酮的衍生物，具有弱的雌激素活性但在体内则抗雌激素。其作用机制类似达那唑，通过抑制垂体促性腺激素，使LH和FSH下降，进一步抑制卵巢功能减少雌激素的合成；另一方面直接抑制子宫内膜及异位内膜，使异位病灶细胞失活及退化。自月经期第1～3天内开始服用,每次2.5mg,每周2次，连服半年，最大用量为每周10mg。其不良反应发生率和达那唑相似，唯程度较轻。
2 GnRH-a类
GnRH-a是一种人工合成的促性腺激素释放激素激动剂，与GnRH相比其稳定性好，与受体的亲和力强，半衰期长，效价约为GnRH的100倍。目前常用的GnRH-a类药物有戈舍瑞林（goserelin诺雷德）、亮丙瑞林（leuprorelin抑那通）、曲普瑞林（tryptorelin达必佳）等等。正常情况下，下丘脑分泌GnRH成脉冲式，使用GnRH-a后，药物持续作用于垂体，与垂体内的GnRH受体相结合，持续占用GnRH受体并移入细胞内，细胞膜GnRH受体缺乏，垂体FSH和LH节律分泌消失，从而抑制卵泡发育和排卵，血雌孕激素水平显著下降，长期使用后，异位子宫内膜萎缩,甚至死亡.药物注入人体后，于4周内持续释放，代谢成肽片段后从肾和胃肠道排出，对肝、肾无毒性。长期用药无药物蓄积现象。一般自月经期第1～5天开始注射，每4周一针，共用6针。用药后两周内可因短暂血雌激素水平上升引起一过性疼痛加重和乳房胀痛（flare-up effect，即点火效应）。此后副反应主要为低雌激素引起的类似更年期的症状，如潮热、出汗、性情急躁、头痛、失眠、阴道干涩、性欲改变、抑郁等。雄激素作用如痤疮、多毛和声音变化等少见。用药后患者多从第2个月开始闭经，可有少量淋漓出血。对血脂和肝功能一般无影响。长期用药可引起骨钙丢失，停药后可逐步恢复。用药期间不宜怀孕，有生育要求者应于停药后月经正式恢复后试行妊娠。针对GnRH-a使用后的低雌激素症状和骨钙丢失，现主张在使用GnRH-a期间加用小剂量雌孕激素即所谓的“反加疗法”（add-back therapy），这样既可防止骨钙丢失，又减少了低雌激素的副反应，同时并不降低对内异症的治疗效果。用药时机为使用GnRH-a的第2个月至停药后1个月。常用的反加疗法有每天加服倍美力0.3～0.625mg及安宫黄体酮2～4mg,或每天加服利维爱1.25～2.5mg。
3 其他常用于治疗子宫内膜异位症的药物
3.1 孕激素类药物 常用药物有炔诺酮（妇康片），甲地孕酮（妇宁片）和安宫黄体酮等。孕激素类药物可反馈性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，通过抑制排卵降低体内雌激素水平。此外，还可以直接作用于异位的子宫内膜，使之过度蜕膜变，进而萎缩坏死。一般自月经期第1～5天开始服用，每次剂量在5～10mg之间，一次顿服，以闭经为准，可适当调整药量，疗程一般均为半年。炔诺酮副反应类似达那唑，有时还有恶心、呕吐等消化道症状。甲地孕酮和安宫黄体酮的雄激素副作用较轻。用药期间应定期检查肝功能。因为孕激素会刺激子宫肌瘤长大，故有肌瘤者慎用。
3.2 短效复方避孕药 常用复方地索高诺酮（marvelon,妈富隆）。避孕药中的雌孕激素类药物可反馈性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，通过抑制排卵降低体内雌激素水平。 此外，还可以直接作用于异位的子宫内膜，使之过度蜕膜变，进而萎缩、坏死。新型口服避孕药在低剂量雌激素的基础上，孕激素更为高效，而雄激素作用轻微。自月经期第1～5天开始服用，每次1～2片，连服半年。有些患者出现恶心、呕吐、头痛、头晕、体重增加和情绪波动等，通常在几个月后消失。对血脂代谢可能有不良影响。另外，避孕药中的雌、孕激素会刺激子宫肌瘤长大，固有肌瘤者慎用。
3.3 米非司酮（mifepristone RU486） 商品名息隐。作为孕激素受体拮抗剂，影响下丘脑-垂体-卵巢轴，通过抑制排卵降低体内雌、孕激素水平并对抗孕激素的作用，从而抑制异位子宫内膜的生长。每天口服12.5～25mg,连服3～6个月。部分病人有轻度潮热、出汗、小关节痛和下腹痛等。长期用药时子宫内膜处于单纯雌激素刺激而无孕激素拮抗状态可能引发子宫内膜病变。
4 处于探讨阶段的药物或制剂
4.1 含药物宫内节育器（LNG-IUS 曼月乐） 用LNG-IUS治疗内异症，患者痛经、性交痛和盆腔痛等症状明显改善，异位结节缩小，对中重度内异症行腹腔镜保守性手术后即刻放置LNG-IUS可明显降低疼痛的复发率［5～6］。
4.2 芳香化酶抑制剂 Takayama等报道用芳香化酶抑制剂治疗1例晚期内异症患者的成功经验［7］ 。采用非甾体的芳香酶抑制剂法倔唑（ Fadrozole） 、氢氯化物（Hydrochloride）或YM511治疗EMS鼠模型可明显抑制内膜异位种植,说明芳香酶抑制剂通过阻断雌激素的合成来治疗EMS是可行的。Shippen等［8 ］报道用阿纳托唑加孕激素治疗两例EMS患者,症状迅速减轻,停药后顺利妊娠。
4.3 GnRH拮抗剂 最近德国学者Kupker首次报道了GnRH拮抗剂cetrorelix治疗内异症。治疗期间患者症状均缓解，血E2水平波动在50pg/ml,二次腹腔镜检查证实15例中有9例异位病灶消退，内异症分期由治疗前平均Ⅲ期降至治疗后的Ⅱ期［9］ 。和GnRH-a相比，GnRH拮抗剂治疗后不会出现“点火效应” ，作用效应更为迅速，但确切疗效需要与GnRH-a比较后才能下结论。
4.4 己酮可可碱 己酮可可碱是一种有抗炎作用的磷酸二酯酶抑制剂，具有抑制T和B细胞活化、降低NK细胞活性、阻断白细胞对内皮细胞的粘附和抑制TNF等细胞因子产生等疗效，可使子宫内膜萎缩，但不导致机体低雌激素状态。进一步研究证明，己酮可可碱可使异位灶血管生成减少及特异性蛋白合成降低，但不抑制排卵，在一项随机研究中［10］，治疗组的妊娠率是31%，而对照组是18.5%，尽管没有统计学差异，但说明该治疗策略可能在将来的不育治疗中有益。
4.5 噻唑烷二酮类 Lebovic等［ 11 ］研究表明, 过氧化氢酶体增生物激活受体2γ（ PPAR2γ）配体噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones, TZDs）环格列酮（TZDs）可减少子宫内膜异位症鼠模型腹腔异位灶面积和腹腔液单核细胞数量并降低其活性,认为TZDs是通过抑制单核细胞趋化作用而发挥阻断内膜异位种植功效的。
4.6 干扰素（NF）-α 干扰素（NF） -α能增加NK的细胞毒活性,并可促进CD8细胞表达。Ali等［ 12 ］用NF-α-2b腹腔注射治疗25例子宫内膜异位症（ Ⅱ～Ⅳ期）不孕患者, 3个月后,症状明显缓解,异位灶数量减少,直径缩小, CA125水平显著下降,初步显示NF-α-2b治疗EMS有效。
4.7 以细胞因子的产量和作用为靶点的治疗药物也在研究之中，可能用于辅助治疗。给予重组的TNF-结合蛋白-1抑制了狒狒模型中子宫内膜异位症的进展［13］，可溶性VEGF-受体1可以阻断VEGF对小鼠子宫内膜的作用［14］，将相同的策略应用于子宫内膜异位症的临床治疗可能会有用。Bullimor 等［15］ 提出用具有阻断TNF-α作用的TNF 单克隆抗体因福类美（ Infliaimab） 来治疗EMs。TNF-α作为重要的血管生成因子,可促进异位灶内血管形成和增加细胞外基质成分聚集,增强间质细胞内整合素和内膜细胞MMPs的表达,从而加强异位内膜的粘附和种植。EMS患者腹腔液中TNF-α含量升高与病情严重程度呈正相关。D'Antonio等［ 16 ］将可溶性TNF受体Ⅰ型重组人TNF结合蛋白-1 （ r-hTBP-1）注入EMS鼠模型体内,发现异位病灶较对照组明显缩小,灶内基质细胞轻微退化。单抗产品依那西普（ Etanercept） 、来氟米特（Leflunomide）和英夫利昔（ Infliximab）等具有阻断TNF作用,已广泛用于治疗克隆病和类风湿性关节炎。Barrier等［ 17 ］证实,依那西普可减少EMS狒狒模型体内异位灶数量。Bullimor［18］用英夫利昔单抗治疗EMS,认为它还可逆转精子活动度和功能,促进卵母细胞的生长而达到妊娠目的。
酯氧化酶产物白细胞三烯可合成多种细胞因子，是子宫内膜异位症免疫反应的重要物质。Ihara等［19］发现白细胞三烯受体拮抗剂不仅抑制异位内膜的增生和浸润，而且可以促进增生的纤维母细胞凋亡，认为白细胞三烯受体拮抗剂能有效的预防和治疗子宫内膜异位症。Nap 等［20 ］ 和Hull等［21 ］ 证实,在EMs 裸鼠体内应用VEGF抗体可明显抑制其体内种植物的生长。
4.8 血管生成抑制剂 Fraser 等［22］ 认为动物实验证明月经的调节和子宫内膜的种植主要受血管生成机制的影响,故作用于血管生成途径的药物可能广泛用于治疗生殖系统的疾病（如子宫内膜异位症） 。Olive 等［23］ 和Becker 等［24 ］ 认为抗血管生成治疗将成为一个更好的治疗EMs 的重要的新工具。VEGF具有高度的刺激血管内细胞增殖、迁移并形成管腔样结构的特性,可以诱导血管的生成及增加其通透性。EMS患者腹腔液及异位灶VEGF含量明显增加。Nap 等［25］发现,抗hVEGF-A抗体（HuMV833）可明显减少裸鼠体内异位灶微血管密度,并能抑制内膜种植和生长,同时应用其它血管生成抑制剂内皮他丁（ Endostatin） 、TNP-470、Rosaglitazone和吡卡酯（Anginex）也可减少EMS模型鼠异位灶数量,认为抗VEGF抗体及血管生成抑制剂可用于治疗EMS。
4.9 COX-2抑制剂 非甾体抗炎药（NSADs）具有抑制环氧化酶-1、-2 （COX-1、-2）合成和减少前列腺素生成的作用，在理论上可以治疗与子宫内膜异位症有关的疼痛和炎症。近来Efstathiou等［26］通过实验发现,消炎痛、萘普生、舒林酸、布洛芬和罗非考昔（Rofecoxib）可明显抑制子宫内膜异位症鼠模型内膜异位种植,阿司匹林作用不明显,认为NSADs除缓解子宫内膜异位症相关盆腔痛还可限制其。
此外，基因具有广阔前景及明显的优越性,如新型转基因疫苗研究,通过基因转染技术可使病灶局部产生稳定的血管形成抑制因子,同时以病灶血管内皮细胞为靶细胞的基因治疗对正常组织的血管形成影响较小;组织抗原特异性疫苗能诱发机体的主动免疫, 长时间保持稳定的抗体。吴献青等［ 27］报道,用人脐静脉内皮细胞经固定后制成疫苗免疫子宫内膜异位症大鼠,可使异位病灶的生长明显受抑制,表现为囊腔缩小、间质逐渐萎缩变薄、甚至消失,认为异种血管内皮细胞可抑制异位病灶微血管的形成,造成组织缺血而使病灶缩小;并可作为疫苗激活细胞免疫,改变细胞免疫功能;同时此种疫苗对已形成的血管没有作用,不影响重要脏器的功能。血管抑素基因是肿瘤血管基因治疗中非常有用的目的基因［28］ 。Dabrosin 等［29 ］将一种天然的血管生成抑制因子（血管抑素） 基因通过一个复制缺陷的腺病毒载体转移到雌激素补充治疗的去势子宫内膜异位症鼠腹膜上,观察治疗效果,并获得成功血管生成抑制因子的基因治疗能够有效地治疗子宫内膜异位症 ,并使宿主保持一定的雌激素水平,从而局部或有目的的基因转移将避免目前抗激素类药物引起的全身系统反应以及削减卵巢功能的副作用。
相信随着内异症的基础研究会不断的推动临床治疗，根据郎景和教授创立的内异症发病的“在位内膜决定论”［30］，今后应加强对在位内膜进行调控、干预和治疗的研究，以改变其生物学特质和行为，这种“源头治疗”可望收到标本兼治的理想效果。
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