肾移植术后重症肺炎的诊治经验

                       作者：王栋，谭建明，吴卫真，杨顺良，林文洪，徐廷昭，蔡锦全，陶小琴，杨晓玲

【关键词】  肾移植；肺炎；支气管肺泡灌洗液

　　Experience in diagnosis and treatment of severe pneumonitis following renal transplantation

　　【Abstract】 AIM:  To explore the diagnosis and treatment of severe pneumonitis following renal transplantation.  METHODS: A retrospective analysis was made on the clinical data of 52 renal transplant recipients with severe pneumonitis, which were diagnosed by the clinical symptoms, chest Xray and CT. The treatments included withdrawal of immunosuppressive agents, administration of empirical antiinfective drugs and methylprednisolone, prevention and treatment of secondary infection, reinforcement of nutritional support and use of respirator if necessary. Simultaneously responsible pathogen was detected by analyses of BAL (bronchoalveolar lavage), sputum and blood specimen, with regard to cell differential count, cytopathologic examination and cultures for bacteria, fungi and viruses. RESULTS: Seventysix cases (8.7%) of pneumonia were found in the 877 renal transplant vecipients, which included 52 (68%) patients with severe pneumonia. Fever and chest distress were the most common initial symptoms of severe pneumonia (100%). However, obvious cough and expectoration were observed only in 10 patients (19%). Positive rate of BAL alone and of blood culture combined with pharynx swab and sputum were 69%(31/45) and 38%(20/52), respectively. The treatments were effective in 39 with 34 being cured and 5 being improved; 13 of 52 finally died. The effective rate was 75%.  CONCLUSION: Severe pneumonitis is a most common lifethreatening complication in renal transplant recipient, which mostly occurs during 6 months after renal transplantation. BAL should be performed early for detection of responsible pathogen. The key points of successful treatment involve withdrawal of immunosuppressive agents, administration of empirical antiinfective drugs and methylprednisolone.

　　【Keywords】 kiolney transplantation;  pneumonia; Bronchoalveolar lavage fluid

　　【摘要】  目的： 探讨肾移植术后重症肺炎的诊断和. 方法：  对52例肾移植术后并发重症肺炎患者的临床资料进行回顾性分析. 结合临床症状、胸片及胸部CT确诊后，给予撤除免疫抑制剂、经验性抗感染药物、甲基强的松龙等治疗，同时防治继发感染，加强营养支持，必要时配合使用呼吸机. 并通过支气管肺泡灌洗液(BAL)、痰、咽拭子及血标本的检查进行病原学诊断,包括细胞分类、病检查及细菌、真菌和病毒的培养等. 结果：  877例肾移植患者中有76例患者出现肺炎，发生率为8.7%,其中重症肺炎52例，占68%. 发热和胸闷是最常见初发症状(100%),但仅有19%的患者(10/52)具有明显的咳嗽、咳痰症状. BAL的病原体检出率为69%(31/45)，血培养结合痰、咽拭子培养病原体检出率为38%(20/52). 经过治疗，39例治疗有效，其中治愈34例，好转5例，死亡13例，有效率75%. 结论：  重症肺炎多发于肾移植术后6月以内，是危及肾移植受者生命的严重并发症，应早期应用BAL检查进行病原学诊断，及时撤除免疫抑制剂、经验性抗感染药物和小剂量甲基强的松龙的应用是救治成功的关键.
 
　　【关键词】肾移植；肺炎；支气管肺泡灌洗液

　　0引言

　　肾移植患者在术后1 a内免疫力明显低于正常人，因此感染性疾病在肾移植术后1 a内死亡原因中高居首位. 其中以肺部感染最为常见，亦最为严重，成为肾移植术后患者死亡的最主要原因［1-2］. 另外，由于长期应用抗排斥药物对免疫系统的影响、非常见病原体、临床和影像学表现非特异性以及痰培养结果不可靠等因素加重了其诊断和治疗的难度. 本研究对重症肺炎的临床资料进行回顾性分析和, 探讨重症肺炎的发病特点及诊治方法.
 
　　1对象和方法

　　1.1对象200001/200412在我院接受同种异体尸体肾移植术的患者共877例，术后因肺部感染住院治疗患者76例，其中重症肺炎52例. 重症肺炎定义为严重的低氧血症［氧分压(PaO2)≤8 kPa］和(或)胸部X线片呈浸润性改变［3］. 其中男性35例，女性17例. 年龄21~68岁,平均47岁. 发病时间为肾移植后5 d至11 mo,具体发病时间分布为：术后第1月2例，第2月2例，第3月17例，第4月15例，第5月6例，第6月3例，第711月7例. 44例为首次移植，7例为二次移植，1例为3次移植. 术前接受生物制剂诱导治疗10例，分别为舒莱4例，塞尼哌3例，单剂大剂量ATG 3例. 另有6例患者因术后严重排斥反应而接受ATG治疗（100 mg/d×7-10 d）.
 
　　1.1.1发热52例患者最初表现症状均为发热，体温全部在38℃以上，最高体温可超过39℃，热型不规则.
 
　　1.1.2胸闷、呼吸困难52例患者在病程初期均出现胸闷症状，最初为活动后胸闷，随病情进一步，出现明显的呼吸困难和进行性加重的低氧血症. 根据本中心的经验，肺部感染早期出现的胸闷症状往往预示患者病情重、进展快、预后不佳，值得临床医师的注意.
 
　　1.1.3咳嗽、咳痰不明显52例患者在发病初期均无明显咳嗽、咳痰症状，肺部体征不明显，仅表现为呼吸音增粗，随着病程的进展，仅有10人逐渐出现明显咳嗽、咳痰症状.
 
　　1.1.4胸部平片表现明显滞后在最初发热的3~5 d内，65%（34/52）的患者胸片显示正常，需要依靠胸部CT诊断.
 
　　1.2方法

　　1.2.1病原学检查所有患者入院后立即留取血、痰、咽拭子标本（血标本需要在患者体温大于38.5℃、体温上升期或寒战发生时抽取），进行培养(包括需氧菌培养、厌氧菌培养和真菌培养)、荧光定量PCR检测（包括衣原体、支原体和巨细胞病毒）. 共45例患者接受支气管肺泡灌洗(BAL)检查，均按标准规程进行操作［4］. BAL标本检查包括细胞分类、病毒、卡氏肺囊虫、分枝杆菌和真菌染色,衣原体、支原体和巨细胞病毒（CMV）PCR，以及细菌、病毒和真菌培养等.

　　1.2.2抗生素的应用入院后即给予经验性抗菌治疗，尽可能采用具广谱抗菌效果的药物，本中心常用的药物为罗氏芬、可乐必妥和因培康. 同时联合应用更昔洛韦和大扶康进行“大包围”治疗.  治疗3 d后，若临床症状未见好转甚至进行性加重，立即将抗生素改为万古霉素和泰能，病原学检查阳性患者则根据药敏结果针对性的调整抗生素. 另外，入院患者常规口服复方新诺明.
 
　　1.2.3免疫抑制剂的应用一旦确诊肺部感染，立即停用所有口服免疫抑制剂，待临床症状好转，胸片提示炎症明显吸收，开始加用环孢素A（3~4 mg/kg・d）或FK506（2~3 mg/d），之后根据患者病情及药物浓度逐渐调整剂量. 患者肺部感染完全治愈后再加用细胞增殖抑制药物（霉酚酸酯或咪唑立宾）. 病情严重者可应用干扰素、胸腺肽或丙种球蛋白等免疫增强制剂.

　　1.2.4小剂量激素甲基强的松龙，根据症状轻重，40~80 mg/d之间，少数重症患者可以加大剂量至120~160 mg/d；症状缓解，胸片提示炎症明显吸收后，逐渐递减，降至40 mg/d以下时改为口服.

　　1.2.5免疫增强病性严重者可应用干扰素、胸腺肽或丙种球蛋白等免疫增强制剂.

　　1.2.6加强病情监测密切监测患者病情变化，定期复查血常规、血气分析、肾功、胸片及病原体谱. 及时调整治疗方案. 对于血肌酐升高、出现排斥反应的患者，给予甲基强的松龙冲击治疗，8 mg/kg・d，2 d.

　　1.2.7营养技持治疗加强全身支持治疗，包括充分的营养支持，给予大量维生素，维持水电平衡；给予吸氧，纠正低氧血症，氧分压(PaO2)≤8 kPa时使用呼吸机辅助呼吸.
 
　　2结果

　　2.1病原学检查及药物敏感试验应用各种方法，11例未检出任何病原体. 45例BAL标本中检出病原体31例，检出率为69%；血、痰、咽拭子标本检出病原体20例，检出率为38%（20/52），其中15例结果与BAL标本结果相符. 31例患者病原体为：非特异性细菌13例，共分离到18株细菌（其中绿脓杆菌6株，肺炎克雷伯杆菌、阴沟杆菌各4株，产气夹膜杆菌，金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌各1株），真菌5例，巨细胞病毒6例，卡氏肺孢子虫1例，混合感染6例.
 　　
　　抗细菌药敏试验阳性率依次为丁胺卡那霉素、泰能、万古霉素、可乐必妥，阿奇霉素、复方新诺明.
 
　　2.2临床转归13例死亡，包括3例巨细胞病毒混合非特异性细菌，2例真菌混合非特异性细菌，1例非特异性细菌，7例未检出病原体. 所有死亡病例发生于术后半年内，13例患者死亡时均为移植肾带功死亡. 5例患者接受治疗后，症状好转，因为非医疗原因放弃治疗. 34例治愈，有效率75%. 在11例未检出任何病原体的患者中，仅有4人治愈.
 　　
　　39例有效病例在治疗5~10 d后发热消失或好转（最高体温不超过38℃），呼吸困难改善，低氧血症好转，胸片结果平均在临床症状好转后5 d提示“肺炎吸收好转”. 34例治愈患者住院时间27.6±8.5 d（15~46）d. 5例好转患者住院时间9.2±2.8 （5~12）d，经随访得知，5例好转患者出院后均死亡. 13例死亡患者住院时间18.3±7.9（8~37）d.

 　　
　　所有患者均需要呼吸机辅助呼吸，最初给予BiPAP辅助通气，患者耐受良好，低氧血症得到有效纠正. 随病程进展，13例患者接受BiPAP辅助通气仍不能有效纠正低氧血症，给予气管插管（9例）和气管切开（4例）机械通气，但接受气管插管和气管切开的患者无1例治愈.
 　　
　　在过程中共有4人发生排斥反应，发生率为7.7%，均发生在临床症状好转之后，经过甲基强的松龙冲击治疗后逆转，34例治愈患者在出院时肌酐水平均在正常范围.
 
　　3讨论

　　近十年来，新型免疫抑制剂的广泛应用大大降低了肾移植术后排斥反应的发生率，明显延长了移植物存活时间，但与此同时，肾移植术后感染发生率明显上升，重症肺炎更是因为其病情重、进展快、死亡率高而成为肾移植受者术后1 a内移植物带功死亡主要的原因之一.
 　　
　　虽然，肾移植术后肺炎患者绝大部分无重症肺炎的典型症状和体征，但其临床表现亦有其独有的特点. 从本组病例分析，所有患者发病初期均有发热和胸闷，并且早期胸部平片往往未见异常，需要靠胸部CT确诊肺部感染，因此，我们需要加强对患者的宣教，使其重视发热和胸闷症状，早期就诊. 同时应该将胸部CT作为肾移植术后近期发热患者的常规检查，以便做到早期诊断. 另外，根据本中心经验，早期胸闷症状的出现往往预示患者病情重、进展快、预后不良. 与本组病例同期发病的24例普通肺部感染患者预后良好，无一人死亡，其中，仅有7人早期出现发热伴随胸闷，其余17人早期仅表现为发热.
 　　
　　精确的病原（因）诊断，不仅可针对性的选取敏感有效的药物，并可避免盲目用药引起的许多毒副反应，降低病死率，改善预后. 在11例未检出任何病原体的患者中仅有4人治愈这一结果从另一方面证明了病原（因）诊断的重要性. 咳痰标本易受口咽部寄植菌污染，或某些特殊病原体很少随痰排出，故咳痰标本检查的诊断价值相对较低，本组病例血、痰、咽拭子标本检出病原体20例，检出率为38%，而45例接受支气管肺泡灌洗采样的患者的标本中检出病原体31例，检出率为69%. 这一结果提示我们：应用纤维支气管镜采样虽然给患者造成一定的痛苦，但是由于它具有阳性率高、较少受到污染的特点，而不失为用于肾移植术后肺部感染诊断的一项较有价值的技术. 通过本组病例观察，45例接受支气管肺泡灌洗采样的患者均较好的耐受，无并发症出现，进一步证实了该项技术的安全性，可以在临床上常规应用.
 　　
　　从本组病例病原学检查结果可以看出：肾移植术后重症肺炎的致病菌非常复杂，覆盖细菌、病毒、真菌，甚至包括原虫，并且混和感染亦很常见. 因此，在获得明确的病原学诊断前，给予经验性抗菌药物，同时联合更昔洛韦和大扶康的“大包围”治疗方案非常必要.
 　　
　　免疫力低下是器官移植术后患者易发生感染的首要原因，同时，患者的免疫状态也是影响预后的一个重要因素. 本中心认为，患者免疫功能的提高在某种程度上比有效的抗菌治疗更为重要. 因此，本中心提倡肾移植术后患者一旦被确诊为肺部感染，并同时伴有明显的胸闷症状，应立即撤除所有口服免疫抑制剂，对部分病情危重、进展迅速的患者甚至需要给予干扰素、胸腺肽、丙种球蛋白等免疫增强剂. 因为本组病例中4例次急性排斥反应均发生在肺炎好转阶段，均为激素敏感型，并且4例出现急性排斥反应的患者无1人死亡. 所以，我们可以认为急性排斥反应的出现可能是肺炎好转的一种迹象. 当然，如何准确的把握恢复免疫抑制剂的时机，尽可能避免排斥反应的出现，是另一个值得研究者探讨和研究的问题.
 　　
　　在SARS的治疗中［5］，肾上腺皮质激素对于肺炎预后的益处已经得到公认，同样，在肾移植术后重症肺炎患者的治疗中，小剂量甲基强的松龙的应用亦至关重要，它不仅可以防止免疫抑制剂完全撤除后有可能发生排斥反应，更为重要的是，它可以避免细胞因子的大量释放，减轻肺部组织损伤、全身中毒和缺氧症状. 根据本中心经验，在重症肺炎的治疗中应用40~80 mg/d的甲基强的松龙（少数重症患者可以加大剂量至120~160 mg/d），可以明显改善高热症状，延缓患者低氧血症的出现，有效的降低了患者的死亡率，并且患者对上述剂量的甲基强的松龙耐受良好，除少数患者血糖一过性升高外，未见其他明显不良反应.
 　　
　　重症肺炎最突出的问题是进行性加重的低氧血症，因此，有效的辅助通气手段是缓解缺氧、改善症状、赢得更多治疗时间的一项重要的治疗措施. 本组患者均接受呼吸机BiPAP辅助通气，患者耐受良好，低氧血症得到有效纠正. 本组13例死亡患者最初接受BiPAP辅助通气，效果良好，随病程进展，BiPAP辅助通气仍不能有效纠正低氧血症，遂给予气管插管和气管切开机械通气，但最终13例患者全部死亡. 因此，本组经验表明： BiPAP辅助通气是一项有效的纠正低氧血症的治疗措施，当BiPAP辅助通气不能有效纠正低氧血症时，气管插管和气管切开亦不能改善预后.
 　　
　　总之，我们的体会是：支气管肺泡灌洗采样是用于肾移植术后肺部感染诊断的一项较有价值的技术；早诊断、早治疗（“大包围”治疗方案和小剂量甲基强的松龙）、早期撤除免疫抑制剂是肾移植术后重症肺炎治疗成功的关键.
 
　　【】

　　［1］ Tanphaichitr NT, Brennan DC. Infectious complications in renal transplant recipients［J］. Adv Ren Replace Ther, 2000,7(2): 131-146.

　　［2］ Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, et al. Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. American Society of Transplantation［J］. J Am Soc Nephrol, 2000,11 Suppl 15: S1-86.

　　［3］ Sileri P, Pursell KJ, Coady NT, et al. A standardized protocol for the treatment of severe pneumonia in kidney transplant recipients［J］. Clin Transplant, 2002,16(6):450-454.

　　［4］ Lehto JT, Anttila VJ, Lommi J, et al. Clinical usefulness of bronchoalveolar lavage in heart transplant recipients with suspected lower respiratory tract infection［J］. J Heart Lung Transplant. 2004,23(5): 570-576.

　　［5］ Lee N, Hui D, Wu A, et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong［J］. N Engl J Med. 2003,348(20):1986-1994.