莫达非尼对睡眠剥夺应激条件下计算能力和知觉加工的影响

                              作者：许涛，王家同，谭庆荣，林晓霞 

【摘要】  目的： 观察在睡眠剥夺应激条件下莫达非尼对能力和知觉加工能力的改善作用，为此药在我军的应用策略提供实验依据. 方法： 18名健康男性志愿者，在2次睡眠剥夺实验中交叉服用莫达非尼和安慰剂，睡眠剥夺时间从第1日 07:00到第3日07:00，并于第2日0：00, 12：00和第3日0：00分别服用莫达非尼100 mg或安慰剂. 采用随机双盲设计给药，并在第1日07:00,第2日02：00和14：00及第3日02：00和07:00安排连续相加测验和Stroop测验. 结果：连续相加测验中，两组的正确率没有统计学差异（P>0.05），而完成时间上安慰剂组的时间延长（P<0.05）. Stroop测验中，测验反应时的莫达非尼组快于安慰剂组（P<0.05），而正确率没有组间差异（P>0.05）. 结论：莫达非尼对睡眠剥夺应激条件下人的计算能力和知觉加工有改善作用，是一种较理想的睡眠剥夺对抗措施.

【关键词】  睡眠剥夺；莫达非尼；应激

　0引言

　　战争往往是高强度无间歇的连续军事行动，这种伴随睡眠缺失的军事行动常会产生应激，进而会使工作绩效下降、出现厌烦心理，最终降低了军事效率［1］. 莫达非尼是20世纪80年代首先由法国Lafon公司生产的一种新型中枢兴奋药，由于其没有明显的毒副作用，尤其是没有其他中枢兴奋剂（如安非他明类）所引起的焦虑、困惑，甚至成瘾性等副作用［2］，故成为各国军事医学研究的重点. 本研究以睡眠剥夺为应激原,探讨莫达非尼对睡眠剥夺应激条件下计算能力和知觉加工的作用,以期为制定预防和减轻应激损伤，提高部队战斗力的药物干预措施提供依据.

　　1对象和方法

　　1.1对象2006?02某军校四年级本科生中招募18名志愿者, 年龄23～24岁，均为健康男性，无吸烟、饮酒嗜好，无饮浓茶、咖啡等生活习惯，睡眠（23:00就寝，07:00起床），既往无睡眠障碍，经体检未患临床疾病，愿意参加相关应激实验，签署知情同意书者. 并排除下列条件：合并有其他严重的躯体性疾病；近期遭遇重大生活事件;1 mo内曾服用实验药物或精神类药物;对实验药物过敏.

　　1.2方法

　　1.2.1分组情况采用完全随机设计的两阶段交叉实验，符合纳入和排除标准的健康志愿者按报名顺序排序号，然后每个序号取随机数字按简单随机分组方法分为实验组和对照组，每组9人.

　　1.2.2服药安排服药采用随机双盲设计. 在第1阶段，两组被试分别服用莫达非尼或安慰剂，在第2阶段再交叉服用另一种，阶段之间为2 wk的药物洗脱期. 莫达非尼规格为100 mg/TAB,安慰剂为100 mg玉米淀粉，两者均被装入外观相同的不透明药用胶囊中，莫达非尼由西京心身科提供，药用胶囊壳由四医大药物研究所提供. 每阶段实验中具体服药时间为睡眠剥夺第2日0：00， 12：00和第3日0：00，每次口服100 mg莫达非尼或安慰剂.

　　1.2.3应激模型每阶段均以48 h完全睡眠剥夺为实验应激原，时间为第1日07：00至第3日07：00. 在睡眠剥夺期间，安排被试从事一些轻体力娱乐活动，如棋牌、上网、看电视、户外行走等，由专人（被试与主试按照1∶1的比例配给）轮班监督保证被试始终保持非失眠状态.

　　1.2.4观测指标① 连续相加测验：一种评定计算能力的纸笔测验，共20道题，由大于法和小于法两种题型组成. 大于法规则为将一横列个位数依次相加，且只取和的个位数，若此个位数比右边相邻的数大1，跳过右边相邻数直接加下一个数. 这样依次累加整列数字，将最后结果写在答案栏内. 小于法规则类似，唯一不同的是只有在相加之和的个位数比右边相邻数小于1的时候才跳过直接加下一个数. 最后记录测试完成时间和正确率. ② Stroop测验：对三类色字进行反应的一种知觉加工测验，要求被试在电脑上操作完成. 每次测验屏幕中央将呈现90次刺激字，为“红”、“白”、“黄”之一，字的颜色为红色、白色或者黄色. 刺激字与其颜色均为随机出现，测验要求被试判断刺激字与其颜色是否一致，并快速反应. 最后记录被试的反应时与正确率. 两项心理测试时间均为5 min，测试中间安排5 min休息. 每阶段实验中，在睡眠剥夺第1日07：00，第2日02：00和14：00以及第3日02：00和07：00即分别为T0， T1， T2， T3 和T4各点采集上述观测指标.

　　1.2.5控制措施① 实验前1开始，要求被试保证正常作息，直至整个实验结束前禁用烟、酒、茶、咖啡或其他精神类药物，避免剧烈运动. ② 实验开始前两周即安排足够时间集中训练被试，使其两项心理测验均达到熟练的程度和稳定的成绩.

　　统计学处理： 18名被试均坚持完成了整个实验. 实验数据使用SPSS10.0软件包进行统计学分析. 统计方法包括一般性统计学描述、重复测量方差分析. P<0.05为有统计学差异.

　　2结果

　　2.1睡眠剥夺应激条件下莫达非尼对连续相加测验的影响在睡眠剥夺情况下，莫达非尼组和安慰剂组对于连续相加测验的完成时间存在处理主效应和时间主效应，莫达非尼组对比安慰剂组在T2 ，T3以及T4时间点上，其被试的测验完成时间相对较短，正确率较高（表1）.

　　表1莫达非尼对48 h睡眠剥夺应激条件下连续相加测验完成时间(s)和正确率(%)的影响（略）

　　完成时间的处理主效应P<0.05；完成时间的时间主效应P<0.01.

　　2.2睡眠剥夺应激条件下莫达非尼对Stroop结果的影响在睡眠剥夺情况下，莫达非尼组和安慰剂组对于Stroop测验的反应时存在处理主效应和时间主效应，莫达非尼组对比安慰剂组在T4时间点上，其被试反应时相对较小，测验的正确率较大（表2）.

　　表2莫达非尼对48 h睡眠剥夺应激条件下Stroop测验反应时(ms) 和正确率(%)的影响（略）

　　反应时的处理主效应P<0.05；反应时的时间主效应P<0.01.

　　3讨论
　　
　　许多军事组织都把军事行动中持续不断的无睡眠状态看作是引起战斗应激反应（combat stress reaction, CSR）的重要因素之一. 严重的睡眠不足会降低大脑的警觉能力，产生反应迟钝、注意力下降、情绪烦躁不稳定、意志消沉、记忆能力和决策能力下降等不良心理反应［3］. 在睡眠剥夺应激条件下，复杂的脑力工作能力将受到不同程度的损害,其被试的视觉追踪能力、听觉警觉能力以及重复数字警觉测试能力成绩明显下降［4-5］.
 　　
　　睡眠剥夺的对抗措施主要有两类方案：一类是使用非药物的措施，包括：合理安排小睡［6］、合理饮食［7］等，但是这些措施对抗效果有限，而且在战时可行性差. 另一类是药物干预，主要为中枢兴奋药，既往中枢兴奋药如安非他明类和黄嘌呤类虽能不同程度的对抗睡眠剥夺，但是副作用较多，如精神过度兴奋，兴奋后的疲劳和抑制反应，长期使用会出现心血管不良反应以及容易出现耐药性和成瘾性［8］等. 而莫达非尼作为一种中枢α1肾上腺素受体激动剂，可产生高选择性的中枢神经兴奋作用而对周围神经系统作用很小［9］，其血药浓度峰值时间为2～4 h，半衰期为8～13 h，在脑区的分布为下丘脑核和杏仁核的中枢神经核区［10］. 多项研究表明莫达非尼具有较好的对抗睡眠剥夺的作用，它可以提高人们在睡眠剥夺应激条件下的认知加工能力［11-12］.
 　　
　　本研究以48小时睡眠剥夺为应激原，通过连续相加测验和Stroop测验来分别评价莫达非尼对抗睡眠剥夺在能力和知觉加工的作用. 数字的连续计算是较复杂的认知测验. 连续计算测验主要用于评估被试的短时记忆、思维和计算的综合能力. 由于这种测验便于实施控制，而且对睡眠剥夺的影响较为敏感，已成为此类实验中一个很重要的评价方法［13］ . 本实验选用的连续相加测验来自于我国飞行员心理选拔的五项纸笔测验. Stroop测验要求被试对三类色字进行反应. 刺激字包含两种信息，即字义和颜色，中枢对这两种信息的加工是不同的. 人对字义的加工容易，而对颜色的加工困难. 两者容易发生竞争，是相对较为复杂的知觉加工测验，可以用来反应中枢兴奋药对知觉加工的改善作用［14］. 从连续相加测验的结果来看，莫达非尼对计算的完成时间改善效果明显，使得被试的完成时间较少受到睡眠剥夺的影响，而计算的正确率上，两组一直保持较高的正确率，差异并不显著. 分析其原因可能是计算的题量相对较少，测验的时间也较短，所以对于一个连续相加熟练水平很高的被试，虽然处于睡眠剥夺中，但是在短时间里还是可以保持较稳定的水平来完成相关作业. 尽管如此，从Stroop测验的结果看，两组在反应时上差异显著而正确率上不存在处理的主效应，成绩几乎都在88％以上，反映出大多数被试在进行速度?正确权衡时，依然是在尽量保证正确的前提下完成测验. 从总的趋势上看，无论是计算能力测验还是知觉加工测验，随着睡眠剥夺时间的延长，两组的差异也逐渐加大，尤其是在睡眠剥夺第2天的凌晨2点，亦反映出计算能力和知觉加工固然受到处理组间差异的影响，同时也受到人体生物节律的影响，在生物节律的低谷期，莫达非尼的改善效果更明显，这与国外的研究一致［15］.

【】
  　［1］Krueger GP. Sustained work, fatigue, sleep loss and performance: A review of the issues ［J］. Work Stress,1989,3,129-141.

　　［2］Laffont F. Clinical assessment of modafinil ［J］. Drugs Today, 1996,32(4): 339-354.

　　［3］George CK. Effects of sleep deprivation with reference to military operations ［J］. Annals Acad Med, 1997,26(1):88-93.

　　［4］Smith A , Maben A. Effects of sleep deprivation, lunch, and personality on performance, mood and cardiovascular function ［J］. Physiol Behav,1993,54(5):967-972.

　　［5］Bohnen HG, gaillard AW. The effects of sleep loss in a combined tracking and time estimation task ［J］. Ergonomics, 1994,37(6):1021-1030.

　　［6］Takahashi M, Fukuda H, Arito H. Brief naps during post lunch rest: Effects on alertness, performance, and autonomic balance ［J］. Eur J Appl Physiol Occup Physiol,1998,78:93-98.

　　［7］Cook R.The relationship between diet and psychological health ［J］.Person Individ Diff, 1993, 14(3):397.

　　［8］Lagarde D, Batejat D. Some measures to reduce effects of prolonged sleep deprivation ［J］.Clin Neurophysiol,1995,25:376.

　　［9］Moachon F, Kanmacher I, Clenet M, et al. Pharmacokinetic profile of modafinil ［J］.Drugs Today, 1996,32(1):23-33.

　　［10］Engber Tm, Koury EJ, Differential pattems of regional c?Fos induction in the rat brain by amphetamine and the novel wakefulness?promoting agent modafinil ［J］. Neurosci Lett, 1998, 241(2,3):95-98.

　　［11］Lagarde D, Milhaud C. Electroencephalographic effects of modafinil, an alpha?1?adrenergic psychostimulant, on the sleep of rhesus monkeys ［J］.Sleep,1990,13(5):441-448.

　　［12］Caldwell JA Jr, Caldwell JL, Smythe NK 3rd, et al. A double?blind, placebo?controlled investigation of the efficacy of modafinil for sustaining the alertness and performance of aviators: a helicopter simulator study ［J］.Psychopharmacology(Berl), 2000,150(3): 272-282.

　　［13］Beaumont M, Batejat D, Pierard C,et al. Slow release caffeine and prolonged (64?h) continuous wakefulness: effects on vigilance and cognitive performance ［J］.Sleep Res,2001,10(4): 265-276.

　　［14］Patat A, Rosenzweig P, Enslen M,etal. Effects of a new slow release formulation of caffeine on EEG, psychomotor and cognitive functions in sleep?deprived subjects ［J］.Hum Psychopharmacol (Berl),2000,15(3): 153-170.

　　［15］Wenensten NJ, Belenky G, Kautz MA, et al. Maintaining alertness and performance during sleep deprivation: Modafinil veraus Caffeine ［J］. Psychopharmacology, 2002, 159(3):238-247.