不同浓度异丙酚持续输注对家兔脂代谢的影响

                                               作者：周丽华，徐礼鲜，张惠，李源，徐瑞芬，王惠霞，刘春然

【关键词】  浓度

    Effect of continuously infused propofol of different concentrations on serum lipid metabolism in rabbits

      【Abstract】  AIM: To observe the pharmacodynamics of 50 g/L propofol and its effect on the serum lipid metabolism of rabbits. METHODS:  Twelve rabbits of both sexes were randomized  into 2 groups. All rabbits received 6 mg/kg bolus doses at a speed of 0.6 mg/s of 10 g/L and 50 g/L propofol from a marginal ear vein, the effect onset time was recorded. Propofol was then administered under computer control for 360 min at a speed of 400 μg/(kg・min) . The heart rate, blood pressure and respiration rate were measured during the infusion, and the recovery time was recorded. Arterial blood samples were collected before infusion and 5, 30, 60, 180, 360 and 365 min after infusion for the measurement of blood propofol concentrations and the serum concentrations of triglyceride, cholesterol, highdensity lipoprotein cholesterol and lowdensity lipoprotein cholesterol. RESULTS:  The effect onset time and the blood propofol concentrations at different time points had no statistical difference (P>0.05). In the 10 g/L propofol group, compared with preinfusion, the serum triglyceride levels were significantly increased 60, 180 and 360 min after infusion (P<0.01), and the serum cholesterol concentration was also elevated 360 min after infusion (P<0.01). In the 50 g/L propofol group, the serum triglyceride level was statistically higher only after 360 min infusion (P<0.01) than that before infusion, but was significantly decreased when compared with that of the 10 g/L propofol group at the same time. There was no significant difference in the recovery time between the 2 groups (P>0.05). CONCLUSION:  50 g/L propofol has the pharmacodynamic effect similar to that of 10 g/L propofol, but the former can delay the occurrence of serum lipid metabolism.

    【Keywords】 propofol；serum lipid；anesthesia

    【摘要】 目的：观察50 g/L异丙酚的药效及对家兔脂代谢的影响．方法：选择家兔12 只，随机分为10 g/L，50 g/L异丙酚组，每组6 只．10 g/L，50 g/L异丙酚单次首次剂量为6 mg/kg，以0.6 mg/s从家兔耳缘静脉分别匀速注射，记录起效时间．注射完毕后接麻醉注射泵以400 μg/(kg・min)的速度持续输注异丙酚360 min，记录心率、血压和呼吸等生命体征变化及停药后苏醒时间．并于注射前、注射完毕、持续输注后5，30，60，180，360 和365 min分别抽血样，检测血浆药物浓度，及血清甘油三酯（TG），总胆固醇（TC），高密度脂蛋白胆固醇（HDLc），低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）的浓度．结果：单次静脉注射异丙酚起效时间、各时间点血药浓度两组间无显著差异（P>0.05）；持续用药后，10 g/L异丙酚组家兔血清TG 浓度在60，180和360 min与用药前比较均有显著增高（P<0.01），血清TC浓度在用药后360 min较给药前增高（P<0.01）；50 g/L异丙酚组的血清TG 浓度只在360 min时与用药前比较有显著增高（P<0.01），但显著低于同时间点10 g/L异丙酚组（P<0.01）；两组停药后的苏醒时间无差异（P>0.05）．结论：50 g/L异丙酚与10 g/L异丙酚的药效相似，但能延缓脂代谢紊乱的发生时间．

    【关键词】 二异丙酚；血脂；麻醉

    0引言

    据报道，大剂量，长时间应用10 g/L异丙酚(propofol)可能引起代谢性酸中毒、高脂血症、肝脏脂肪浸润和横纹肌溶解、难治性的心力衰竭等严重并发症，甚至导致死亡，即“异丙酚输注综合征”［1］．在理论上，高浓度异丙酚可减少进入体内的脂类物质，应用于临床可扩大异丙酚的适应症，同时降低医疗成本，减轻患者的负担．我们的实验是比较50 g/L异丙酚与现在临床上应用的10 g/L异丙酚在药效学上的差异及其对家兔脂代谢的影响．

    1材料和方法

    1.1材料健康家兔12只，第四军医大学动物实验中心提供，动物编号SCXK(军)2005005，体质量1.8～2.3 kg，雌雄不拘．10 g/L，50 g/L异丙酚由西安力邦制药有限公司提供；BL420E+生物机能实验系统（北京航天医学工程研究所）；YH4型压力换能器（北京航天医学工程研究所），采用此类传感器采集血压和心率信号；TCIⅡ型注射泵（北京思路高高科技有限公司）；970CRT荧光分光光度计（上海三科仪器有限公司）；异丙酚标准液（1000 g/L，纯度99.99%，阿斯利康公司）；意大利Autolab全自动生化分析仪．

    1.2方法家兔分为10 g/L，50 g/L异丙酚组，每组6只．放置于安静、光线暗淡和温度为22℃～25℃的环境中适应24 h以上，于实验前8 h禁食禁水．家兔置入兔盒内，10 g/L，50 g/L异丙酚单次首次剂量为6 mg/kg，以0.6 mg/s的速度于耳缘静脉分别匀速注射，观察家兔反应，当发现其头部下垂时，记录麻醉起效时间．仰卧位固定，保留自主呼吸，解剖股动脉并插管，利用BL420E+生物机能实验系统监测有创平均动脉压（MAP），心率（HR），呼吸（RR）．TCIⅡ型麻醉注射泵以400 μg/(kg・min) 的速度持续静脉输注异丙酚360 min，观察HR，MAP，RR变化及镇静效果，以动物睫毛反射、角膜反射减弱，钳夹趾间组织偶而引起趾蹼反射，肌肉完全松弛，无躁动为标准，表示镇静良好．记录每只家兔输注结束至清醒的时间．实验期间通过控制室温、敷料覆盖保温、输入液体加温等措施维持动物肛温在37.5℃～38.5℃，并以5 mL/(kg・h)的速度静脉滴注乳酸钠林格氏液．

    1.2.1血浆药物浓度检测标准异丙酚的水溶液1 mL，加入磷酸缓冲对1 mL，加环己烷/正丁醇（95∶5，V/V） 4 mL，振荡离心，取上清液．荧光分光光度仪测绘荧光光谱，得到异丙酚的最大激发波长265 nm，最大发射波长310 nm，以此作为样本测定的激发波长和发射波长．再将异丙酚制成浓度为0.1，0.5，1.0，2.5，5.0和10 mg/L的标准水溶液，用上述方法配制成家兔血浆的标准液，测荧光强度，绘制标准曲线．结果表明，此方法异丙酚投入量与测得的荧光强度间有良好的线性关系．实验中于iv完毕、持续输注后5，30，60，180，360 min和365 min分别抽血1 mL，草酸钾抗凝，970CRT荧光分光光度计检测异丙酚血药浓度.

    1.2.2血清脂蛋白浓度检测于iv前、持续输注后60，180，360 min分别抽血2 mL，静置1 h后以3000 r/min的速度离心3 min，分离血清留待血脂检测．血清总胆固醇（TC）和甘油三脂（TG）的测定采用酶比色法；高密度脂蛋白胆固醇（HDLc）的测定采用直接测定法；低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）的测定采用免疫透射比浊法；全自动生化分析仪测定，各项质控符合要求．统计学处理：应用SPSS 10.0统计软件进行分析，计量资料以x±s表示，重复测量方差分析分析药物浓度、时间二因素对结果的影响，若时间对结果有影响则采用配对t检验进行组内比较，P<0.05为差异有统计学意义．

    2结果

    2.1药效学10 g/L，50 g/L异丙酚单次iv后的头正位反射消失时间分别为（18.2±1.3） s和（18.2±1.5）s（P>0.05）．持续输注期间两组家兔均能达到良好的镇静程度， HR，MAP，RR平稳（P>0.05）．两组在相同时间点的血浆药物浓度的比较无统计学差异（P>0.05，表1）．持续静脉输注停药后苏醒时间分别为（252.3±24.3）s和（245.8±32.6）s（P>0.05）. 所有家兔苏醒完全，无嗜睡、反应迟钝、行动迟缓等不良反应．

    表1两组家兔用药后各时间点血药浓度比较(略)

    2.2血脂浓度不同的异丙酚药物浓度和时间对家兔血脂浓度（TC，TG）影响显著（P<0.01）．随输注时间延长，TC，TG浓度逐渐增高，10 g/L异丙酚对血脂浓度影响较50 g/L异丙酚显著（P<0.01，表2）．

    3讨论

    10 g/L异丙酚作为一种新型的静脉全麻药，已广泛应用于临床各科手术麻醉和各种躁动的镇静．但由于其溶剂为脂类，引起医生对其是否会影响血脂水平，造成脂代谢障碍的担心．虽有报道只要合理应用，对于幼儿是较好的选择［2］，在以小剂量［1～4 mg/(kg・h)］的速度持续输注48 h的研究中，也并未发现脂血症和酸中毒［3］，但已经有大量研究表明，大剂量长时间输注会增加患者的血清甘油三脂水平，并引起脂类代谢异常，导致肝脏脂肪浸润和横纹肌溶解，甚至难治性的心力衰竭［4］，这些都限制了其在临床上的应用．

    表2两组家兔各时间点血脂浓度变化(略)

    机体在应激状态下可能导致与血脂清除和代谢有关的酶系统的改变，使机体代谢和清除脂肪的能力下降，此时输入异丙酚加重了机体的脂肪负荷和代谢紊乱，可能导致高脂血症［5］．虽然不能认为高脂血症是由异丙酚所引起，但尽量减少脂类的输入则可减少麻醉医生在这方面的担心，而提高异丙酚制剂的浓度则有可能达到这一目的．早在1992年，Ewart等［6］在对ICU病人的镇静中首次使用了20 g/L异丙酚，并与10 g/L异丙酚作了对比，实验结果表明二者在药效学上是等效的．Albrecht等［7］在镇静时间大于72 h的实验中得出的结论是接受10 g/L异丙酚静脉注射的病人血清甘油三脂浓度升高，而20 g/L异丙酚组的血清甘油三脂浓度则保持在正常范围内．亦有人尝试使用更高浓度的异丙酚，Prins等［8］对22名平均年龄10 mo的儿童使用了60 g/L异丙酚镇静，平均输注时间为11 h，血清TG浓度保持正常且没有代谢性酸中毒或其它不良反应．本研究表明，静脉注射10 g/L，50 g/L异丙酚，其麻醉起效时间、各时间点血药浓度及停药后苏醒时间对比无统计学差异，说明两者在家兔体内的作用时间一致，且对心血管系统的反应相似，而50 g/L异丙酚对血脂的影响小，与报道一致．提示50 g/L异丙酚应用于临床可扩大异丙酚的适应症，如原本存在脂代谢障碍的患者，重度颅脑损伤的患者，肝功发育不全的婴幼儿及需长期镇静的患者等．在这些患者的使用中，既可以利用异丙酚苏醒迅速，苏醒完全无蓄积的优点，又无需担心大剂量或长时间应用会影响病人血脂代谢，甚至产生严重的并发症．异丙酚通过直接清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应，调节细胞内钙离子平衡，降低组织氧耗等途径发挥抗氧化作用，从而对各重要器官（心、脑、肾、肝、骨胳肌等）缺血/再灌注损伤具有保护效应．曹云飞等［9］研究认为异丙酚能有效抑制H2O2诱发的红细胞溶血和脂质过氧化产物生成，对Hb的氧化反应也有一定的抑制作用，因而具有抗氧化保护作用．但作为其赋形剂的脂类成分可同时成为脂质过氧化底物而降低异丙酚的抗氧化作用．提高异丙酚的浓度，降低进入体内的脂类含量，在理论上则可提高异丙酚的抗氧化保护作用，扩大了其在创伤急救中的应用．

    【文献】

［1］ 林培容，黄宇光．长时间输注丙泊酚可能的风险―丙泊酚输注综合征［J］．临床麻醉学杂志，2004,20(4)：250-252．
［2］  裴凌，崔旭，王俊科．异丙酚静脉麻醉对小儿血脂的影响［J］．中华麻醉学杂志，2003,23(7)：552-553．
［3］  Martin PH, Murthy BV, Petros AJ．Metabolic, biochemical and haemodynamic effects of infusion of propofol for longterm sedation of children undergoing intensive care［J］．Br J Anaesth,1997,79(3)：276-279．
［4］  陈文，王恩真．异丙酚静脉持续输注对神经外科手术病人血脂及凝血功能的影响［J］．中华麻醉学杂志，1999,19(10)：599-602．
［5］  Gottardis M, KhunlBrady KS, Koller W,et al．Effect of prolonged sedation with propofol on serum triglyceride and cholesterol concentrations［J］．Br J Anaesth,1989,62(4)：393-396．
［6］  Ewart MC, Yau KW, Morgan M．2% propofol for sedation in the intensive care unit, A feasibility study［J］．Anaesthesia,1992,47( 2)：146-148．
［7］  Albrecht S, Ihmsen H, Suchodolski K．Analgosedation in intensive care: a quantitative, EEGbased trial with propofol 1% and 2%［J］．Anaesthesist,1999,48(11)：794-801．
［8］  Prins SA, Peeters MY, Houmes RJ, et al．Propofol 6% as sedative in children under 2 years of age following major craniofacial surgery［J］．Br J Anaesth,2005,94(5)：630-635．
［9］  曹云飞,薛惠斌,俞卫锋.异丙酚对红细胞自由基损伤的保护作用［J］. 临床麻醉学杂志,2000,16(2):90-92．