抑郁症近代药物治疗

 【关键词】  ,抑郁症；药物疗法

　　【摘要】  抑郁症作为世界上最易致残的情感障碍性精神疾病之一；近年来不断受到人们的重视. 抑郁症的方法很多，有药物治疗、心理治疗、睡眠剥夺治疗、中药治疗等. 随着对抑郁症发病机制的研究深入，抑郁症也越来越被人们所认识，药物治疗逐渐开始成为近代治疗抑郁症的主要方法. 本文拟就近代药物治疗抑郁的进展进行综述.

　　【关键词】  抑郁症；药物疗法

　　0引言

　　抑郁症（depression）是一种常见的情感障碍性精神疾病，特点是心情抑郁、失去各种兴趣和快乐感为特征，并常伴有睡眠异常、食欲减退、体重减轻、性欲减退等躯体症状，是目前世界上最易致残的疾病之一［1］. 全球疾病负担调查估计，到2020年抑郁症将成为仅次于缺血性心脏病，全球第二位威胁人类健康、增加负担的疾患［2］. 因此在未来将有更多的人面临抑郁症的困扰.  抑郁症的治疗方法很多，有药物治疗、心理治疗、睡眠剥夺治疗、光疗、中药治疗、电休克治疗等. 以往主要给予心理治疗，近20 a来，随着对抑郁症病因学和病研究的进展，逐步确立了药物治疗的主导地位. 现就抑郁症近代的药物治疗进行综述.

　　1第一代经典抗抑郁药

　　1.1单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂(MAOI)是一类选择性抑制机体内单胺氧化酶活性的药物，其作用机制是通过抑制单胺氧化酶活性，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的降解，相对提高中枢单胺类递质水平，从而产生抗抑郁作用. 异丙肼是上世纪50年代问世的第一个抗抑郁药物. 动物实验证实其可逆转利血平引起的淡漠、少动，同时，脑内单胺含量升高. 但因发现易于引起肝脏损害等严重副作用而逐渐被淘汰.属于这一类的还有异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺等. 这些药物曾一度广为应用，不久因陆续出现与某些食物和药物（尤其是含酪胺丰富的事物）相互作用，引起高血压危象、急性黄色肝萎缩等严重不良反应而被淘汰. 然而，MAOI的作用机理对抑郁症的病理解释，特别是对单胺类假说的却起了不可磨灭的贡献［3］.
 
　　1.2三环抗抑郁剂三环抗抑郁剂(TCA)是紧接MAOIs之后的另一类抗抑郁药，主要有丙咪嗪、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪等. TCAs的抗抑郁作用可能主要是通过抑制5羟色胺(5HT)和肾上腺素（NE）再摄取来实现的，尤其是抑制NE的再摄取. 自20世纪50年代末至今，其抗抑郁作用经受了考验，即使与新型抗抑郁药相比，它的疗效也是值得肯定的［4］. 因而，目前在临床上仍广为使用. 由于TCA会导致的神经系统、心血管等多方面的副作用，使得对TCA的使用受到了一些限制. 但是其疗效肯定且价格便宜，对经济收入低下的患者仍是优先考虑选用的药物.

　　2第二代抗抑郁药

　　2.1可逆性和可选择性单胺氧化酶抑制剂1989年，瑞士HoffmanLaRoche公司在MAOI的基础上进行结构改造，研究出新型单胺氧化酶抑制剂(RIMA)，通过可逆性、可选择性地抑制A型单胺氧化酶(MAOA），提高脑内NE, 5HT, DA的水平，使大脑兴奋性增加，解除抑郁症状. 与MAOI相比，RIMA具有抑酶作用快、停药后MAO活性恢复快的特点. 代表药物吗氯贝胺(moclobemide)，其抗抑郁的主要特点是起效快、单胺氧化酶功能恢复快，因而对精神运动性抑制(迟滞)的抑郁症患者尤其适用，对认知功能损害以及老年患者也是有益的. 它的抗胆碱能副作用轻微，克服了老一代MAOI的产生肝脏毒性和高血压危象的缺点，也不会导致体重增加和体位性低血压，提高了患者的顺应性［5］.
 
　　2.2选择性NE再摄取抑制剂选择性NE再摄取抑制剂(NARIs)代表药物有米安舍林(mianserin)、麦普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine). 瑞波西汀是一种新的有特异性、选择性NE再摄取抑制剂，该药通过抑制神经元突触前膜NE再摄取，增强中枢神经系统NE功能，从而发挥抗抑郁作用. 其对去甲肾上腺素α1或α2，组织胺H1，多巴胺D2，毒蕈碱胆碱受体的亲和力小，不良反应发生率低. 虽然有关该药的临床资料有限，但已有的资料表明瑞波西汀治疗抑郁是有效而安全的，不良反应发生率低［6］. 常见不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等.

　　3第三代抗抑郁药
 
　　选择性 5HT再摄取抑制剂(SSRI)是从上个世纪70年代起开始研制的新一代抗抑郁药，并于20世纪80年代末开始上市. 目前已成为一线用药. SSRI发展很快，品种多达30余种，代表药物有氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、西酞普兰(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)等. SSRI的作用机制为选择性的抑制突触神经元对5HT的摄取，从而增加突触间隙中5HT的浓度以传递信息，达到抗抑郁的目的. SSRI对5HT再摄取有高选择性抑制作用，对其它递质和受体作用轻微，适用于各类抑郁患者. Macgillivray等［7］对11项研究中2951例抑郁症患者接受SSRI和TCA对照治疗的疗效作了系统回顾和荟萃分析，确认SSRI的疗效与TCA相当，不良反应少，适用于抑郁症患者的治疗. SSRI的副作用主要是因为其广泛的增强5HT能作用，患者在服用SSRI时，可能会出现与其药理作用相关的、因兴奋5HT3受体所致的恶心、腹泻、激越、焦虑、失眠、性功能障碍等多种不良反应［8］. 英国药物安全委员会主席Gordon Duff教授建议：绝大多数SSRI不应用来治疗18岁以下的抑郁症患者［9］. 有临床发现SSRI在青少年中会增加焦虑、自杀观念和自伤行为等［10］.

　　4新型抗抑郁药

　　这些药物刚刚用于临床或正在进行临床验证阶段，是目前受到人们关注的药物，这些药物的开发与研制是抑郁症治疗的新突破，特别是植物药提取物治疗抑郁症可能成为一个新的发展趋势.
 
　　4.15HT/NE再摄取抑制剂素类5HT/NE再摄取抑制剂素类(SNRI)主要代表药物为万法拉新(venlafaxine). 由于其中苯基六氢吡啶的独特化学结构及神经药理作用，显著抑制中枢5HT和NE神经元回收，对DA抑制作用轻微使其成为一类新型抗抑郁药. 万拉法新总体的临床疗效与TCA和SSRI等药物相当甚至更优［11］. 其特点是起效快［12］、耐受性好、对难治性抑郁症的疗效较好.
 
　　4.2去甲肾上腺素能和特异性五羟色胺能抗抑郁剂目前，应用在临床上的去甲肾上腺素能和特异性五羟色胺能抗抑郁剂(NaSSA)只有米氮平(mirtazepine). 它是四环抗抑郁剂6氯米氨舍林的衍生物，它的抗抑郁作用是与大脑的去甲肾上腺素和5HT1介导的5羟色胺能的神经传递有关. 米氮平能直接有效地阻断突触前α2自受体和5HT能神经元末端的α2异受体，从而促进5HT和NE的释放. 米氮平的抗抑郁作用肯定，与TCA和SSRI等药物相当(Bremner，1995；Wheatley，1998). 其抗抑郁治疗时具有奏效快，有较好的抗焦虑和改善睡眠的作用，性功能和胃肠道不良反应少等特点，主要副作用是暂时的镇静作用、疲倦、体质量增加［13-15］.

　　4.3新药开发方面已由注重药物对多巴氨（DA）,5HT等的影响转移到神经肽类等其他环节. 近期一些研究显示，神经激肽受体NK1拮抗剂MK869具有可与SSRIs相媲美的抗抑郁和抗焦虑效果，且副作用更轻(Lieb等，德国；Klaus等，1998)；而促皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂对抑郁症、焦虑症也有良好疗效(Grigoriadis，美国)［16］. 另据报道,美国Synaptic制药公司发现一种新的、强效的以治疗抑郁为靶标的药物,此药物的作用靶点为一种G蛋白耦联受体(GPCR),并不作用于其他抗抑郁药作用的靶点上,这说明可以通过新的生物机制治疗抑郁症,在两项动物抑郁模型实验中发现,位选药物比目前以阻断某些神经递质重摄取为主的药物(SSRI, SNRI及NARI)的特异性更强,作用更快,其抗抑郁作用与礼莱公司的抗抑郁药氟西汀相仿,且不良反应很少.
 
　　4.4神经营养因子类药物尽管新型抗抑郁药较传统抗抑郁药的药效增强、毒副作用减弱，但仍然难免有心血管、锥体外系及神经等系统的副作用，而且患者容易产生耐药性，病情易复发，给治疗带来一定困难. 相比之下，神经营养因子类药物，不仅能直接作用于抑郁症时可能受损的神经元，促进其存活和自身的功能恢复，从而改善患者的抑郁症状，而且比传统治疗副作用少，尤其是NGF，基本未发现有明显的副作用，在美国已进入Ⅱ期临床实验阶段. 因此利用神经营养因子类药物来治疗抑郁症有广阔的临床应用前景［17］.
 
　　4.4天然植物药植物药中具有抗抑郁活性的为数不少. 目前报道较多的见于藤黄科、茜草科、银杏科、番荔枝科、菊科等. 中药贯叶金丝桃的主要成分金丝桃素(hypericin)，它对5HT, NE, DA的再摄取有抑制作用，其活性成分主要为hyperforin ，hyperforin起着主要的抗抑郁作用，一些与hyperforin结构相似的成分均有一定的抗抑郁活性. 含有该药成分的制品目前在发达国家多被宣传为有抗抑郁效果，尤其适用于轻、中度抑郁症患者的治疗，并且病人的耐受性较好［18］. 在德国被制成浸膏L1160(Jarsin300)，用于轻中度抑郁症的治疗，处方量非常大［19］；在1990年代，欧洲已用草药金丝桃花、叶提取物加工成口服片，用来治疗抑郁症，取得了较好的效果；目前在欧美临床广泛用于治疗中、轻度抑郁症. 其不良反应较轻，主要为胃肠道反应、头晕、疲劳和镇静.

　　5其他药物

　　5.1锂盐［20］锂盐是化学元素锂和酸化合产生的一类化合物. 临床上最常用的是无机盐碳酸锂. 其作用机制可能是锂增强突触前5HT功能或锂作用于蛋白激酶C(PKC)，而PKC对多种递质系统有调节作用［21］. 锂盐的副作用常常在早期就出现，因而易于引起病人拒绝用药. 不良反应主要包括震颤、胃肠道不适、甲状腺功能低下、水肿等.
 
　　5.2P物质(substance P, SP)［22］拮抗剂有假说认为SP和其他神经激肽是抑郁症、焦虑症或精神分裂症时引起情绪困扰的介质［23］. 有证据证明抗抑郁药和抗焦虑药也可能降低SP的生物合成，并且长期抗抑郁剂的治疗减少了SP合成，显示SP可能是各种抗抑郁剂最后的一般的作用途径. 有资料显示,SP拮抗剂在抑郁症中的抗抑郁作用是通过与大脑5HT系统共同作用实现的,这主要是从动物学研究中获得支持,有研究显示SPA至少在部分上是通过增加前脑的一些5HT受体的活性水平而起到缓解抑郁和焦虑的作用［24］.
 
　　综合以往研究结果，由于抑郁症发病的确切的发病机制仍然没有完全明确［25］. 因此针对病因进行治疗有一定的难度，因此现在的治疗只是在一定程度上有效，并不能从根本上解决抑郁症问题. 从的趋势看，新一代的抗抑郁药将随着抑郁症发病机制研究的不断深入，以及各种用药方法的不断创新，能够为抑郁症治疗开辟出广阔的道路.

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