2型糖尿病及胰岛素抵抗与细胞因子的相关性研究

                 作者：侯春兰，李步荣，刘静，张新雅

【关键词】  2型糖尿病；胰岛素抵抗；细胞因子

　　Correlation between type 2 diabetes with insulin resistance and cytokines

　　【Abstract】 AIM: To study the correlation between type 2 diabetes mellitus (T2DM) with insulin resistance and plasma cytokines. METHODS: Fasting serum levels of IL6, IL8, TNFα were measured in 30 cases of T2DM with insulin resistance (group A) and 30 cases of T2DM without insulin resistance (group B) and 26 normal control subjects (group C) by enzymelinked immunosorbent assay (ELISA). Simultaneously the levels of fasting plasma glucose (FPG), glucose hemoglobin A1C (GHbA1c) and fasting insulin (FINS) were detacted for analyzing the  relations between the levels of FPG, GHbA1c, FINS and IL6, IL8, TNFα. RESULTS: The serum levels of IL6, IL8, TNFα in group A and B were significantly higher than ones in group C (P<0.05), and the levels of  IL6 and TNFα in group A were significantly increased as compared with those in group B (P<0.05). CONCLUSION: There is an excessive  activation of cytokines in T2DM, which is significantly correlated with insulin resistance. Cytokines play an important role in the occurrence and development of T2DM and insulin resistance.

　　【Keywords】 type 2 diabetes mellitus; insulin resistance; cytokine

　　【摘要】 目的：研究2型糖尿病（T2DM）及胰岛素抵抗（IR）与细胞因子的相关性. 方法：采用酶联免疫吸附法测定T2DM伴有IR患者30例（A组）和不伴有IR患者30例（B组）及正常对照26例（C组）的空腹血清白细胞介素6（IL6），白细胞介素8（IL8）及肿瘤坏死因子（TNFα）的浓度，并同时测定空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（GHbA1c）及空腹胰岛素（FINS）水平，分析其与IL6，IL8，TNFα的相关性. 结果：与C组比较A组和B组血清IL6，IL8，TNFα的含量均明显增高（P＜0.05）；A组与B组比较，A组的IL6，TNFα升高较B组明显，差异有统计学意义（P＜0.05）. 结论：T2DM患者存在着细胞因子的过度激活，并与IR密切相关，细胞因子在T2DM及IR的发生中起着重要的作用.

　　【关键词】 2型糖尿病；胰岛素抵抗；细胞因子

　　【中图号】 R587

　　0引言

　　炎症反应在糖尿病发生、发展中的作用及其与糖尿病危险因素关系的研究受到广泛关注，炎症细胞因子可能参与代谢综合症、糖尿病、胰岛素抵抗（IR）的发生发展. 我们通过观察2型糖尿病（T2DM）患者的一些细胞因子变化，分析T2DM伴IR与细胞因子的相关性，以期为临床应用提供更多的实验依据.

　　1对象和方法

　　1.1对象均为我科近2 a来门诊及住院的T2DM患者，符合1999年WHO糖尿病诊断标准，无严重的心、脑、肾、眼等慢性并发症，根据稳态模型评估（HOMAIR）方法［1］，选择胰岛素抵抗指数（IRI）［IRI=FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5］≥2.8，伴有IR的T2DM患者30例（A组）及IRI<2.8不伴有IR的T2DM患者30例（B组）. 同时选择正常对照组26例（C组），均为我院老干科健康体检者，经查无严重的心、脑、肾、眼及内分泌疾病，无糖尿病家族史. 3组一般情况相似（P>0.05，表1).

　　表1一般情况（略）

　　1.2方法所有研究对象隔夜空腹8 h抽取肘静脉血，采用日立7600型全自动生化分析仪测定空腹血糖（FPG）；高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（GHbA1c）. 免疫荧光法测定空腹胰岛素（FINS），采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定白细胞介素6（IL6）, 白细胞介素8（IL8）, 肿瘤坏死因子α（TNFα）的浓度.

　　统计学处理:  数据采用x±s表示，用SPSS 10.0统计软件，组间分析采用方差分析，两变量之间用直线相关分析，P<0.05为差异有统计学意义.

　　2结果

　　2.1一般检验指标见表2.

　　表2各组的一般检验指标（略）

　　2.2细胞因子含量变化见表3.

　　表3各组细胞因子含量变化比较（略）

　　2.3患者血清细胞因子水平与其他各变量间的相关性分析A组和B组患者的IL6水平与GHbA1c（r=0.36， P<0.01）, FINS（r=0.25，P<0.05）呈正相关关系，与FPG无相关性；IL8水平与FPG, GHbA1c, FINS无相关性；TNFα水平与FPG（r=0.44，P<0.01）, GHbA1c（r=0.35， P<0.01）, FINS（r=0.23，P<0.05）呈正相关关系.

　　3讨论

　　糖尿病的病因及发病机制尚未完全阐明，近年来炎症学说备受关注，认为T2DM可能是细胞因子介导的炎症反应，是一种免疫性疾病，炎症在糖尿病的发病机制中起媒介作用［2］，越来越多的炎症及免疫标志物都与糖尿病、IR及其并发症相关联.

　　IL6是体内许多细胞产生的一种具有多种生物活性的刺激因子，其作为机体复杂的细胞因子中的一种重要成员，可促进B细胞增生分化和分泌抗体，在免疫性疾病的中起重要作用，糖尿病发病机制与免疫有关，患者常因分泌免疫网络调节失调，引起糖代谢紊乱. 另外IR以及胰岛素分泌不足引起的高血糖均可促进胰岛细胞分泌大量的IL6，进而促进B淋巴细胞分化和T淋巴细胞过度激活，与其他细胞因子和效应细胞产生的细胞毒作用结合，可以引起胰岛B细胞死亡，同时IL6还降低胰岛素受体底物1（IRS1）酪氨酸磷酸化，从而使胰岛素信号传导受阻，引发IR ［3］. 高血糖、高胰岛素血症对血管内皮细胞有毒性作用，使内皮细胞缺氧、甚至死亡. 在缺氧的条件下，内皮细胞直接释放IL8，另外可激活体内中性粒细胞、单核细胞，使得IL8急剧升高. TNFα在致IR的病理过程中也起了重要的作用［4］. 肥胖者脂肪组织细胞TNFα蛋白和mRNA的表达显著高于对照组，并与BMI,胰岛素水平呈正相关. TNFα还可引起胰岛内巨噬细胞活化，释放IL1，诱导一氧化氮合成酶（NOS）在B细胞内表达，引起B细胞内NOS及NO增多，从而抑制胰岛素的作用［5］；另外TNFα还可通过其P55或P75受体影响胰岛信号传导过程，导致胰岛素抵抗.

　　我们研究结果显示T2DM患者IL6, IL8, TNFα水平与对照组比较均显著增高（P＜0.05），证实了T2DM存在着细胞因子的异常激活，在T2DM发生发展中起着重要的作用. 而在T2DM的IR组IL6, TNFα升高与非IR组比较差异也有统计学意义，进一步分析发现IL6水平与GHbA1c, FINS呈正相关关系，TNFα水平与FPG, GHbA1c, FINS亦呈正相关关系，提示IL6, TNFα的异常增高与IR有关，有可能成为临床预测及判断IR的指标之一. 这也为今后应用针对某些炎症因子如IL6, TNFα等及其受体的特异性阻断剂进行干预，提供了重要的实验依据.

　　【】

　　［1］ Ikeda Y, Suehiro T, Nakamura T, et al. Clinical significance of the insulin resistance index as assessed by homeostasis model assessment［J］. Endocrine, 2001, 48(1):81-86.

　　［2］ Barzilay JI, Abraham L, Heckbert SR, et al. The relation of markers of inflammation to the development of glucose disorders in the elderly: the cardiovascular health study［J］. Diabetes, 2001,50:2384-2389.

　　［3］ Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, et al. Interleukn induces cellular insulin resistance in hepatocytes［J］. Diabetes, 2002,51:3391-3399.

　　［4］ Uyasl KT, Wlesbrock SM, Marino MW, et al. Protection from obesity induced insulin resistance in mice lacking TNFαfunction［J］. Nature, 1997, 389(6651): 610-614.

　　［5］ Kwon G, XU G, Marshall CA, et al. TNFαinduced pancreatic betacell insulin resistance is mediated by nitric oxide and prevented by 15deoxydelta 12, 14prostaglandin J2 and aminoguanidine. A role for PPARγ activation and iNOS expression［J］. J Biol Chem, 1999,274(26):18702-18708.