胰岛素抵抗和胆石病相关性的研究综述
【关键词】 胆囊
胆石病是一种全球性、多发性、难愈性疾病，在我国胆石病患病率约为7%～10%，而且随着人口的老龄化、饮食结构的改变及静脉营养的推广，其发病率还在逐年上升［1］。但胆石病发病原因迄今仍未完全阐明。近10年中，糖尿病并发胆石病的患者越来越多，因此胰岛素抵抗（insulin resistance， IR）与胆石病的关系研究越来越受到重视。本文就这一方面的研究作一综述。
1 中医和西医对胰岛素抵抗和胆石病相关性认识
胆结石分为胆固醇结石和胆色素结石。近年发现，我国以胆固醇作为主要成分的结石已成为结石的主要类型［2，3］。肥胖、女性、多产、家族史为主要危险因素，新的危险因素仍被不断发现。例如，减肥、高能量饮食的摄入、缺乏运动已加入危险因素之列。近年来，糖尿病患者合并胆石病呈上升趋势。糖尿病属于代谢性疾病，多伴有脂代谢等多方面的紊乱，病机以阴虚为主。而近年研究表明，胆石病病机也以阴虚多见。朱培庭等［4］对临床上274例慢性胆道感染、胆石病进行的辨证分析发现，肝阴不足证型占66.66%，并且50岁以上年龄患者高达 72.37% ，这两者均与《内经》“年四十而阴气自半也，起居衰矣”（《素问·阴阳应象大论》）的理论及朱丹溪“阳常有余，阴常不足”之论相吻合。2型糖尿病临床上常有IR的证据，IR是指机体靶组织对胰岛素反应性降低或丧失而产生的一系列病理生理变化，其形成的机制十分复杂，多在复杂的遗传背景基础上由各种环境因素诱导而产生，其中胰岛素信号转导障碍是导致IR形成的重要环节。胰岛素合成、胰岛素与胰岛素受体（insulin receptor，InsR）结合到最终生理功能实现的一系列过程发生的异常均可导致IR［5，6］。1988年，Reaven将2型糖尿病及伴随的许多异常，主要包括高胰岛素血症、高脂血症、肥胖、高血压等概括为胰岛素抵抗综合征。Haffner等［7］认为IR是胰岛素抵抗综合征的最根本缺陷。现国际上较为通用的胰岛素抵抗诊断指标是采用Defronzo 1979年建立的应用正常血糖胰岛素钳夹技术直接测出的葡萄糖代谢速率。此外，国内李光伟等［8］提出了一个用于流行病学研究的便于临床应用的新的胰岛素敏感指标，即空腹胰岛素与空腹血糖乘积的倒数。现已确认IR是引起脂质代谢紊乱的重要机制，而脂质代谢紊乱是导致胆固醇结石形成的重要原因也已成共识，IR与胆固醇结石存在非常密切的联系，IR可能在胆固醇结石形成过程中起着重要作用［9］。总之，中医中“阴虚”的共性，西医中胰岛素水平和脂代谢在胆固醇结石形成过程中的作用，均揭示了IR与胆石病的密切相关性。
2 胰岛素抵抗和胆石病临床相关性的研究
2.1 空腹胰岛素、C肽等物质在胆石病患者中的改变 早在30多年前，Sampliner等［10］在流行病学研究中就发现，具有高胰岛素血症的Pima印第安人胆石症发生率极高，提示高胰岛素血症可能与胆石症的发生有关。Scragg等［11］首先研究血浆胰岛素水平与胆囊结石危险性关系，并发现在两组胆结石患者中，空腹胰岛素水平均较对照组高，且为独立于年龄、肥胖程度及血浆甘油三酯水平的危险因素。1990年Laakso等［12］对糖尿病患者进行配对病例对照研究发现，与按性别、年龄、体质量指数、糖尿病病程及代谢控制水平等因素严格配对的无胆囊疾病的对照组进行比较，胆囊结石组空腹胰岛素水平明显增高。Ruhl等［9］在2000年第三次全美健康与营养调查研究中探讨了胰岛素与胆石病的关系，结果显示未诊断为糖尿病人群的空腹血清胰岛素、C肽水平等IR相关指标与胆结石患病率之间呈正相关。Misciagna等［13］在一个病例对照研究中也发现，经控制了性别、年龄、体质量指数、血糖及血脂之后，临床未诊断糖尿病及空腹血糖正常的个体中，高胰岛素血症与胆囊结石发病有关，提示IR是胆结石形成的重要危险因素。IR不仅是糖尿病的重要发病基础，而且在胆结石形成中起关键作用，是胆结石发生的重要危险因素［9］。糖尿病患者胆结石的发病率与一般人群相比显著增高。曾有报告，糖尿病患者胆石症的发病率为30.2%，非糖尿病患者的发病率为11.6%［14］。另外，有研究发现糖尿病患者使用胰岛素可增加胆汁的胆固醇饱和度，从而促进结石的形成［15］。用胰岛素的2型糖尿病患者较未用胰岛素者胆囊结石的发生率增加［16］。有关糖尿病合并胆石病的发病机制研究显示，糖尿病合并胆石病患者较糖尿病无胆石病患者的空腹胰岛素、C肽水平明显升高，胰岛素敏感指数明显降低［17～20］。另有回顾性分析研究分别测定2型糖尿病伴胆结石组患者与不伴胆结石组患者的血清胰岛素、C肽，并进行差异性比较，亦发现前组患者空腹血清胰岛素、C肽较后组显著增高（ P <0.05），说明高胰岛素血症可能是2型糖尿病合并胆结石的危险因素［21～23］。还有研究发现血清瘦素可能与2型糖尿病人胆结石的形成有关，2型糖尿病人的血清瘦素水平也是胰岛素抵抗的一个预测指标［24］。此外对于2型糖尿病合并胆石症者和不合并胆石症者 比较而言，前者伴有明显的高胰岛素血症 （ P < 0.05）， 从而证实2型糖尿病合并胆石症组较不合并胆石症组存在明显的高胰岛素血症和IR，说明其间存在相关性［25，26］。韦秀英等［27］对2型糖尿病胆石症与无胆石症患者共113例作临床对照研究，对其有关的危险因素进行了相关性分析，发现前组血清胰岛素水平明显升高，而血脂、血糖、糖化血红蛋白、病程两组差异均无统计学意义，说明高胰岛素血症与胆结石的发生密切相关，而血糖浓度与胆结石的发生无关。
2.2 脂质代谢在糖尿病合并胆石病患者中的改变 樊力红等［28］、李仁达等［29］及魏敬等［30］在90年代进行非胰岛素依赖型糖尿病胆结石的血脂研究，表明脂肪代谢异常和IR在非胰岛素依赖型糖尿病患者的胆结石形成过程中可能起重要作用。糖尿病患者较非糖尿病患者更易患胆结石，胆石病是糖尿病常见的并发症之一。王仲祥等［31］报道，IR是2型糖尿病的重要特征，糖尿病合并胆结石患者除空腹血胰岛素水平明显升高外，且与血清总胆固醇浓度呈正相关，提示脂质代谢紊乱是促进2型糖尿病胆结石形成的一个独立危险因素。李亚等［32］采用病例对照研究的方法，在控制了性别、年龄、血脂等混杂因素后，观察2型糖尿病伴胆囊结石组及不伴胆囊结石组各40例，结果发现前者胆固醇明显升高（ P <0.05），说明前者比后者具有更明显的IR，也证实胆囊结石存在IR。黄道林等［33］观察比较了2型糖尿病合并胆石症103例与不合并胆石症56例患者血清中相关指标的差异，发现前者以女性居多，既往高峰体质指数和血液中甘油三酯水平明显高于无胆石组;而年龄、病程、血糖等差异无统计学意义，从而证实2型糖尿病合并胆石症可能与肥胖及脂质代谢紊乱有关，从某种程度上揭示了甘油三酯、载脂蛋白的增加是2型糖尿病患者发生胆石症的危险因素。李英兰等［34］和王玉君等［35］通过测定老年2型糖尿病合并胆结石患者及无胆结石的2型糖尿病患者的血脂水平并出胰岛素敏感指数，发现前者该指标改变显著，说明血脂代谢异常可能是2型糖尿病老年患者胆结石形成的危险因素。李蓉［36］对145例均符合糖尿病诊断的患者晨起采集空腹静脉血，测胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，高密度脂蛋白，发现糖尿病伴胆结石患者占32%，胆固醇升高占27.15%，甘油三酯升高占29.16%，高密度脂蛋白降低占24.18%，低密度脂蛋白升高占10.13%，从而说明糖尿病脂代谢异常与胆结石的发生有密切关系。卜东明［37］通过收集161例住院糖尿病患者的资料，就其伴胆囊炎、胆结石、脂肪肝情况与脂代谢异常以及糖尿病病程、年龄等相关因素进行分析，抽样同期住院的42例非糖尿病患者进行对比，发现糖尿病组上腹部B超检查阳性率明显高于非糖尿病组，糖尿病患者中B超阳性组的血脂异常高于B超阴性组，亦明显高于非糖尿病组，说明糖尿病患者往往伴有胆囊炎、胆结石和脂肪肝，其发生与脂代谢异常关系密切。
3 结语
IR是近年来研究者关于胆石病病因的一种较新的观点，临床报道呈上升趋势;IR的相关指标有空腹胰岛素水平、C肽、空腹血糖以及脂代谢的基本指标等。但已有的报道仅是对这种相关性的一种简单证实，仍然缺乏具体、深入、大规模的试验来探索其作用的具体环节，因此需要进一步加强研究。从IR入手继续深入揭示胆石病的病理本质将是一条新的重要途径，不仅能带来对胆石病发病机制的新认识，同时也有望发现防治胆石病的新策略。
【文献】
1Biliary Tract Group， Chinese Society of Surgery. The trend of the gallstone disease in China over the past decade. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 1995; 33（11）: 652-658. Chinese with abstract in English.中华外会胆道外科学组. 我国胆石病十年来的变迁. 中华外科杂志. 1995; 33（11）: 652-658.
2 Chen XG， Liu JQ， Peng MH， et al. Intrahepatic chole-lithiasis in Guangxi area， an analysis of 8 585 cases. Zhonghua Pu Tong Wai Ke Za Zhi. 2002; 17（2）: 99-101. Chinese with abstract in English.陈希纲， 刘家奇， 彭民浩， 等. 胆石病临床流行病学调查—— —附8 585例分析. 中华普通外科杂志. 2002; 17（2）: 99-101.
3 Shi JS， Ren Y. Progress of experimental study on bili-ary tract surgery of China. Zhonghua Shi Yan Wai Ke Za Zhi. 2004; 21（12）: 1418-1419. Chinese.石景森， 任予. 我国胆道外科实验研究的进展. 中华实验外科杂志. 2004; 21（12）: 1418-1419.
4 Zhu PT， Zhang JZ， Cao ZP， et al. A summary of the treatment of 274 cases of chronic infection of biliary tract and cholelithiasis. Shanghai Zhong Yi Yao Za Zhi. 1986; （9）: 15-17. Chinese.朱培庭， 张静 ， 曹中平， 等. 治疗慢性胆道感染、胆石病274例的. 上海中医药杂志. 1986; （9）: 15-17.
5 Carvalho E， Rondinone C， Smith U. Insulin resistance in fat cells from obese Zucker rats-evidence for an im-paired activation and translocation of protein kinase Band glucose transporter 4. Mol Cell Biochem. 2000; 206（1-2）: 7-16.
6 Liberman Z， Eldar-Finkelman H. Serine 332 phospho-rylation of insulin receptor substrate-1 by glycogen syn-thase kinase-3 attenuates insulin signaling. J Biol Chem. 2005; 280（6）: 4422-4428.
7 Haffner SM， Diehl AK， Valdez R， et al. Clinical gall-bladder disease in NIDDM subjects. Relationship to du-ration of diabetes and severity of glycemia. Diabetes Care. 1993; 16（9）: 1276-1284.
8 Li GW， Pan XR， Lillioja S， et al. A new insulin-sensi-tivity index for the population-based study. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1993; 32（10）: 656-660. Chinese with abstract in English.李光伟， 潘孝仁， Lillioja S， 等. 检测人群胰岛素敏感性的一项新指数. 中华内科杂志. 1993; 32（10）: 656-660.
9 Ruhl CE， Everhart JE. Association of diabetes， serum insulin， and C-peptide with gallbladder disease. Hepa-tology. 2000; 31（2）: 299-303.
10 Sampliner RE， Bennett PH， Comess LR， et al. Gall-bladder disease in Pima Indians. Demonstration of high prevalence and early onset by cholecystography. N Engl J Med. 1970; 283（25）: 1358-1364.
11 Scragg RK， Calvert GD， Oliver JR. Plasma lipids and insulin in gall stone disease: a case-control study. Br Med J （Clin Res Ed）. 1984; 289（6444）: 521-525.
12 Laakso M， Suhonen M， Julkunen R， et al. Plasma in-sulin， serum lipids and lipoproteins in gall stone disease in non-insulin dependent diabetic subjects: a case con-trol study. Gut. 1990; 31（3）: 344-347.
13 Misciagna G， Guerra V， Di Leo A， et al. Insulin and gall stones: a population case control study in southern Italy. Gut. 2000; 47（1）: 144-147.
14 Aucott JN， Cooper GS， Bloom AD， et al. Management of gallstones in diabetic patients. Arch Intern Med. 1993; 153（9）: 1053-1058.
15 Bennion LJ， Grundy SM. Effects of diabetes mellitus on cholesterol metabolism in man. N Engl J Med. 1977; 296（24）: 1365-1371.
16 Caroli A. Lipid pattern and plasma insulin in diabetics with gall stone. Gut. 1991; 32（3）: 339-340.
17 Li N， Chen H， Lin B， et al. Relationship between insu-lin resistance， decrease of thyroxine and sex gland hor-mone levels and cholelithiasis in senile patients with type 2 diabetes mellitus. Guangxi Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2000; 17（4）: 606-607. Chinese.李妮， 陈晖， 林碧， 等. 胰岛素抵抗、甲状腺素及性腺激素水平下降与老年2型糖尿病胆石症的关系. 广西医科大学学报. 2000; 17（4）: 606-607.
18 Chen XY， Yang GM. Insulin and lipids profiles in 38 patients with type 2 diabetes mellitus and cholelithiasis. Xin Yi Xue. 2001; 32（8）: 468-469. Chinese with ab-stract in English.陈晓云， 杨庚明. 38例2型糖尿病并胆石症患者的胰岛素、血脂水平及其相关关系. 新医学. 2001; 32（8）: 468-469.
19 Jiang XH. The analysis of high risk factor in cholelithi-asis subjects with type 2 diabetes. Jiangsu Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2002; 12（2）: 149-150. Chinese with abstract in English.蒋晓红. 2型糖尿病患者胆结石发生的高危因素分析. 江苏大学学报（医学版）. 2002; 12（2）: 149-150.
20 Hong TP， Song YL， Wang GY， et al. The relationship between insulin resistance and cholelithiasis in subjects with type 2 diabetes. Zhongguo Tang Niao Bing Za Zhi. 1998; 6（1）: 12-14. Chinese with abstract in English.洪天配， 宋延利， 王国英， 等. Ⅱ型糖尿病患者中胰岛素抵抗与胆石症的关系.糖尿病杂志. 1998; 6（1）: 12-14.
21 Zeng Z， Li Q， Zheng CP. The analysis of risk factor in cholelithiasis with type 2 diabetes. Liaoning Yi Xue Za Zhi. 2005; 19（3）: 132-133. Chinese.曾哲， 李乔， 郑春鹏. 2型糖尿病合并胆结石的危险因素分析. 辽宁医学杂志. 2005; 19（3）: 132-133.
22 Chen WH， Feng YL， Zhao XM， et al. Clinical analysis of type 2 diabetes mellitus and cholelithiasis. Liaoning Shi Yong Tang Niao Bing Za Zhi. 2002; 10（3）: 27-28. Chinese.陈卫红， 冯玉兰， 赵雪梅， 等. 2型糖尿病合并胆石症的临床分析. 辽宁实用糖尿病杂志. 2002; 10（3）: 27-28.
23 Luo Y. Relationship between insulin resistance and cho-lelithiasis in type 2 diabetes. Shi Yong Zhen Duan Yu Zhi Liao Za Zhi. 2004; 18（4）: 282-283. Chinese with abstract in English.罗勇. 2型糖尿病合并胆石症与胰岛素抵抗相互关系的探讨. 实用诊断与杂志. 2004; 18（4）: 282-283.
24 Zhang HM， Chen LL， Wang X. Study on the relation-ship between serum leptin level and gallstones as well as insulin resistance in type 2 diabetes patients. Zhongguo Xian Dai Yi Xue Za Zhi. 2004; 14（14）: 76-80. Chinese with abstract in English.张红梅， 陈璐璐， 王旋. 2型糖尿病患者血清瘦素水平与胆结石及胰岛素抵抗关系的研究. 中国医学杂志. 2004; 14（14）: 76-80.
25 Hou JX， Li CP. Clinical research of insulin and lipids in 32 patients with type 2 diabetes mellitus and cholelithia-sis. Neimenggu Yi Xue Za Zhi. 2004; 36（12）: 1010-1011. Chinese. 侯俊秀， 李彩萍. 32例2型糖尿病并胆石症与胰岛素及血脂关系的临床研究. 内蒙古医学杂志. 2004; 36（12）: 1010-1011.
26 Zhang L， Li XJ， Shu Y， et al. Clinical study on the re-lation between cholesterol gallstone and insulin resist-ance. Zhonghua Nei Fen Mi Dai Xie Za Zhi. 2004; 20（3）: 211-212. Chinese with abstract in English.张磊， 李秀钧， 舒晔， 等. 胆囊胆固醇结石病与胰岛素抵抗关系的临床研究. 中华内分泌代谢杂志. 2004; 20（3）: 211-212.
27 Wei XY. Clinical analysis of relationship between diabe-tes and cholelithiasis. Hua Xia Yi Xue. 2001; 14（3）: 269-270. Chinese with abstract in English.韦秀英. 糖尿病与胆石症关系的临床探讨. 华夏医学. 2001; 14（3）: 269-270.
28 Fan LH， Peng ZS. Study of serum lipid and lipoprotein in gallbladder stone with non-insulin dependent diabe-tes. Xian Dai Lin Chuang Yi Xue Sheng Wu Gong Cheng Xue Za Zhi. 1996; 2（3）: 198-199， 212. Chinese with abstract in English.樊力红， 彭仲生. 非胰岛素依赖型糖尿病胆结石的血脂研究. 现代临床医学生物工程学杂志. 1996; 2（3）: 198-199， 212.
29 Li RD， Ma XJ， Xia SL. Clinical analysis of non-insulin dependent diabetes and gall stone. Ningxia Yi Xue Za Zhi. 1998; 20（5）: 332. Chinese.李仁达， 马晓洁， 夏苏蕾. 非胰岛素依赖型糖尿病合并胆石症的临床分析. 宁夏医学杂志. 1998; 20（5）: 332.
30 Wei J， Qi SK， Shen YQ. Relationship of plasma insulin and lipids with gallstone disease in non-insulin-depend-ent diabetes mellitus. Jiangsu Yi Yao. 1996; 22（9）: 632. Chinese.魏敬， 齐绍康， 沈月琴. 空腹血胰岛素、血脂改变与非胰岛素依赖型糖尿病胆石发病的关系. 江苏医药. 1996; 22（9）: 632.
31 Wang ZX， Shao AH， Wu XN. Study on the correla-tionship of hyperinsulinemia and gallstone disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Shanghai Yi Xue. 1996; 19（2）: 63-65. Chinese with abstract in English.王仲祥， 邵安华， 巫协宁. 非胰岛素依赖型糖尿病高胰岛素血症与胆石症的相关性研究. 上海医学. 1996; 19（2）: 63-65.
32 Li Y， Tian HM. Regression analysis on relationship of gallstones， free fatty acids and insulin resistance in type 2 diabetic patients. Sichuan Yi Xue. 2005; 26（2）: 129-131. Chinese with abstract in English.李亚， 田浩明. 2型糖尿病胆囊结石与游离脂肪酸及胰岛素抵抗的相关性分析. 四川医学. 2005; 26（2）: 129-131.
33 Huang DL， Zhang CL， Zou WL， et al. Relationship be-tween plasma insulin， serum lipids and cholelithiasis in patients with type 2 diabetes. Zhongguo Yi Shi Za Zhi. 2002; 4（11）: 1220-1221. Chinese with abstract in Eng-lish.黄道林， 张长乐， 邹卫龙， 等. 2型糖尿病合并胆石症与血胰岛素和脂类代谢的关系. 中国医师杂志. 2002; 4（11）: 1220-1221.
34 Li YL， Guo XW. Relationship between type 2 diabetes and gallstones in older patients. Qinghai Yi Yao Za Zhi. 2000; 30（6）: 15-16. Chinese. 李英兰， 郭雪微. 老年2型糖尿病与胆结石关系的探讨. 青海医药杂志. 2000; 30（6）: 15-16.
35 Wang YJ， Yan ZD. The high risk factors of cholelithia- sis in senile patients with type 2 diabetes. Zhongguo Lao Nian Xue Za Zhi. 1999; 19（3）: 147-149. Chinese.王玉君， 严钟德. 老年2型糖尿病患者胆结石发生的高危因素. 中国老年学杂志. 1999; 19（3）: 147-149.
36 Li R. Relationship between lipid metabolism disorder in diabetes mellitus and gallstones. Liaoning Shi Yong Tang Niao Bing Za Zhi. 2002; 10（1）: 29-30. Chinese.李蓉. 糖尿病脂代谢紊乱与胆结石. 辽宁实用糖尿病杂志. 2002; 10（1）: 29-30.
37 Bu DM. The relationship between diabetes and chole-cystitis， cholelithiasis， fatty liver and lipid metabolism. Huaihai Yi Yao. 2005; 23（4）: 264-265. Chinese with abstract in English.卜东明.糖尿病与胆囊炎、胆结石、脂肪肝和脂代谢的关系. 淮海医药. 2005; 23（4）: 264-265.
