最近几年中医药防治糖尿病研究进展
【摘要】 本文回顾了近年来中医药防治糖尿病研究中主要以中药提取物或单体进行细胞水平或分子水平的工作。这些药物主要有补气药、清热解毒药等，结果表明中医药对糖尿病的防治具有积极意义。
【关键词】 糖尿病; 补气药; 清热解毒药; 人参; 小檗碱
自2000年以来，中医药防治糖尿病的研究又有不少进展，主要为以中药提取物或单体进行细胞水平或分子水平的研究。不但国内有这类工作，国际上也有，而且性更强，得到了国际上的好评。这些中药主要是补气药及清热解毒药。
1 补气药
1.1 人参 人参为补气药之首，是古方中糖尿病的重要药物，我国对此已有不少研究。加拿大、韩国和英国等国学者在2003年美国糖尿病学会（American Diabetes Association, ADA）年会上介绍了2型糖尿病加用韩国红参或西洋参的相关研究，采用双盲随机对照方法，交叉用药12周，中间有8周洗脱期。结果表明西洋参能降低糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c）0.5%，对照组可降低0.1%，红参能提高胰岛素敏感性［1，2］。红参用于正常人口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT），也能降低餐后血糖［3］。此前，国外也进行过人参果的研究。因人参的品种、用药部位（根茎、须、叶、果等）、提取方法及成分均不同，因而作用也可能不同，尤其是目前市场上的人参其有效成分可以相差很大。因此2003年ADA主席Kaufman虽对人参有助于糖尿病治疗予以积极评价，认为将来很可能普遍应用，但也指出，目前人参作为药品尚未规范化，尚不能广泛应用。2007年，国内有1篇人参对糖尿病作用的综述［4］，认为其作用机制有：抑制食欲和肠道葡萄糖与脂肪的吸收；影响糖脂代谢通路，增加能量消耗；调节过氧化物酶体增殖剂活化受体γ（peroxisome proliferator?activated receptors γ, PPARγ）活性和表达，改善胰岛素抵抗；促进胰岛素分泌和抗胰岛β细胞凋亡；抗氧化应激和抗炎作用等。这些作用几乎涉及多数糖尿病发病的病理生理机制。由此可见人参研究工作的复杂性，但这么多作用又体现了中医中药治疗的整体性，而不是像化学药品作用那么狭窄和专一。上海瑞金作了人参主要皂苷Rb1对3T3?L1脂肪细胞分化作用的研究，是近年国内较好的相关研究［5,6］。结果证明人参皂苷Rb1可增加PPARγ2与C/EBPα的基因表达及其mRNA和蛋白，明显促进脂肪细胞分化，使基础和胰岛素刺激的葡萄糖转运增加，同时葡萄糖转运蛋白?4（glucose transporter?4, GLUT?4）表达亦增加。这至少部分阐明了人参皂苷抗糖尿病及其对胰岛素的增敏作用。
1.2 甘草醇提物 甘草是常用补气药，乙醇、乙酰乙酯及丙酮的甘草提取物用GAL 4?PPARγ嵌合体测定，可发现有PPARγ配体结合活性。甘草中有此活性的化合物为某些类黄酮，计有glycycoumarin（甘草豆素）、glycyrin（甘草灵）、dehydroglyasperin C及dehydroglyasperin D。其醇提物对糖尿病KK?Ay小鼠可降血糖；对高脂饲料肥胖C57BL小鼠可减少腹内脂肪组织重量；对自发高血压大鼠可降低血压。因此，甘草醇提物更适用于治疗代谢综合征，其水提物并无此作用［7］。
1.3 黄芪多糖 黄芪是很重要的补气药。我们于1998年曾证明它能减轻肿瘤坏死因子?α（tumour necrosis factor?α, TNF?α）使动物产生的胰岛素抵抗。其成分黄芪多糖（Astragalus polysaccharides, APS）能使2型糖尿病动物模型的血糖逐步降低，减轻胰岛素抵抗。研究表明APS可促进3T3?L1脂肪细胞的葡萄糖摄取及细胞分化，增加其PPARγ mRNA的表达，作用与罗格列酮类似，但与小檗碱不同［8，9］。APS可预防NOD小鼠1型糖尿病，有人曾用芯片技术探讨其可能的分子机制。在APS组中5.47%（63/1 152）的检测基因表达有明显差异，上调基因28条，下调基因35条，其中17条与免疫有关。认为APS可能纠正Th1和Th2型细胞和（或）细胞因子的免疫失衡状态，抑制胰岛细胞的凋亡，减轻氧自由基对β细胞的毒性作用［10,11］。
2 清热解毒药
近年对2型糖尿病发病机制的研究认为慢性炎症起重要作用，与中医用清热解毒药来防治糖尿病不谋而合。
2.1 小檗碱 小檗碱亦称黄连素，在临床上用于治疗2型糖尿病已有多年，但其降糖作用较弱，且常有便秘等不良反应，因而应用较少。1997年，我们在整体动物实验中证明其能增加胰岛素敏感性。近年国内外该方面的研究较多，国内主要有上海瑞金医院所作的相关研究［12～15］，包括动物实验与临床研究。实验研究方面，如通过给实验大鼠腹腔注射胰岛素，证明小檗碱能增加胰岛素敏感性，降低血清游离脂肪酸及高脂大鼠的血糖，但对严重高血糖则无降糖作用［12］。以后进一步用HepG2细胞证实其降糖作用类似于二甲双胍，与曲格列酮不同［13，16］。另有研究证实小檗碱能显著增加3T3?L1脂肪细胞的葡萄糖转运和消耗，明显降低c?Cb1相关蛋白(c?Cb1?associated protein, CAP) mRNA表达，但未能增强蛋白激酶B活性，因此其可能并非通过已知的胰岛素信号转导途径发挥功效［14］。此外，还研究了小檗碱对脂肪细胞瘦素和抵抗素基因表达的影响，表明小檗碱能使此两种基因表达均减少，脂肪细胞瘦素分泌减少了44%［15］。临床运用随机、双盲、安慰剂对照的方法治疗2型糖尿病合并血脂紊乱者116例。小檗碱0.5 g，2次/d。其中48例于治疗前后2次进行正糖高胰岛素钳夹试验。研究表明小檗碱降血脂及降体质指数（body mass index , BMI）的作用较安慰剂明显；小檗碱与安慰剂在改善胰岛素抵抗的体内稳定状态模式评估（homeostasis model assessment method?insulin resistance, HOMA?IR）及钳夹测的葡萄糖代谢清除率（glucose disposal rate, GDR）值方面，前者P值为0.062，后者为0.063，很可能更长期用药或扩大病例数后的效果会更明显。2006年，澳大利亚、韩国及上海的学者运用正糖高胰岛素钳夹试验证实小檗碱对胰岛素抵抗动物模型具有胰岛素增敏作用。他们报道用小檗碱处理3T3?L1脂肪细胞及L6肌管，可增加腺苷酸活化蛋白激酶（AMP?activated protein kinase, AMPK）活性及GLUT?4的位移，减少3T3?L1脂肪细胞中的脂质积累［17］。噻唑烷二酮类（thiazolidinediones, TZDs）及二甲双胍的作用至少部分也是活化AMPK，由此而减少能量储存，增加产能。临床应用小檗碱能明显降低血脂［18］。动物实验及人肝癌细胞研究表明小檗碱可上调低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor, LDLR）的表达等，其机制与他汀类不同［19］。此外，有人认为小檗碱抑制肠道对葡萄糖的吸收，对肠上皮细胞二糖酶有抑制作用，其抑制蔗糖酶的ID50为1.830 mg/L，对麦芽糖酶也有抑制作用［20］。国内还有研究表明小檗碱在一定浓度范围内可促使3T3?L1脂肪细胞的脏脂素（visfatin）基因及蛋白表达增加，这可能是小檗碱降糖和改善胰岛素抵抗的机制之一。
2.2 栀子苷 山栀（或称栀子）是常用的清热解毒中药，其成分栀子苷（genipin）近年引起注意。主要是因已知解偶联蛋白2（uncoupling protein 2, UCP2）基因敲除可改善肥胖和高血糖介导的β细胞功能紊乱，但目前还没有能抑制UCP2的药物。Zhang［21］等认为栀子苷能抑制UCP2介导的质子漏出，逆转肥胖和高血糖引起的β细胞功能紊乱。在分离的胰岛中加入栀子苷能增加胰岛素分泌，将来有可能作为新一类治疗糖尿病的药物。
2.3 黄芩苷 黄芩与黄连是经常同时应用的清热解毒中药。黄连素证明有作用后，人们对黄芩苷（baicalin）也产生了兴趣。20世纪90年代已证明黄芩苷能抑制醛糖还原酶。近年国外还研究了黄芩苷对老年大鼠肾组织氧化应激的影响，表明因年老上调的核因子?κB（nuclear factor kappa B, NF?κB）活性、NF?κB靶基因、血红素加氧酶?1（hemeoxygenase?1, HO?1）、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric?oxide synthase, iNOS)及环氧合酶?2（cyclooxygenase?2, COX?2）基因等都可用黄芩苷抑制。黄芩苷抑制NF?κB的级联反应是通过3个信号传导途径，而这些途径与糖脂代谢也有关。黄芩苷对这些氧化还原（redox）失衡有抗氧化作用，而近年来认为这是引起并发症的主要机制之一［22］。
2.4 大黄素 大黄是重要中药，素有将军之称，大黄素（emodin）为其成分之一，已有不少研究报道了大黄素对糖尿病肾病的作用。近年大黄素对3T3?L1脂肪细胞诱导分化和葡萄糖转运影响的研究表明，大黄素能促进PPARγ2 mRNA等的表达，认为是PPARγ的激动剂，其促葡萄糖转运能力高于曲格列酮，而促脂肪细胞诱导分化能力则相对较弱。对HepG2肝细胞的研究也表明大黄素能促进PPARγ、GLUT2 mRNA和蛋白的表达，增加HepG2肝细胞对葡萄糖的摄取［23］。因此，大黄素用于糖尿病治疗是有希望的。
2.5 葛根素 葛根属于解肌清热中药。我们曾研究过葛根素抑制醛糖还原酶的作用。毕会民等［24］对高脂饲料诱导的胰岛素抵抗大鼠模型用葛根素腹腔注射，用法可见胰岛素敏感指数改善，骨骼肌的超微结构也有改善。
2.6 桑叶总黄酮 桑叶属于疏风清热中药，与之有关的桑白皮等中药早已发现有降糖作用，其作用可能通过抑制α?糖苷酶来实现，而桑叶的提取物亦有类似作用。近年桑叶总黄酮对糖尿病大鼠小肠双糖酶抑制作用的研究结果表明，桑叶总黄酮对蔗糖酶、麦芽糖酶、乳糖酶活性的抑制率依次为68.0%、47.1%及27.8%，效果与阿卡波糖相似［25］。
3 活血化瘀药
3.1 银杏叶提取物 银杏叶提取物广泛用于心脑血管病的防治，在国外亦是应用最广泛的营养补充品之一。近年有人研究了它对糖尿病的影响。林军等［26］认为其能抑制糖尿病大鼠海马的HO?1表达，提高学习记忆能力。银杏叶提取物可能通过抗氧化等作用降低高糖诱导的人脐静脉血管内皮细胞株ECV?304的细胞凋亡，可用于糖尿病的血管病变防治［27］。此外，银杏叶提取物还可能通过抑制巨噬细胞iNOS基因表达和活性，降低一氧化氮的生成，使糖尿病大鼠巨噬细胞内脂质过氧化减轻及一氧化氮水平下降，对减轻炎症和退行性改变有利［28］。
3.2 蒲黄总黄酮 蒲黄是活血化瘀药，近年多用于调节血脂。何燕铭等［29］研究了蒲黄总黄酮对3T3?L1脂肪细胞糖脂代谢的影响，并与罗格列酮进行比较。研究表明蒲黄总黄酮能显著增加3T3?L1脂肪细胞的葡萄糖摄取和消耗，减少游离脂肪酸溢出，通过调节糖脂代谢以改善胰岛素抵抗。
4 其他药物
槐花或槐米是中药，其成分芦丁则可属西药，芦丁的水解产物——槲皮素，作为植物药已被人们认识多年。以前研究表明槲皮素对醛糖还原酶及蛋白非酶糖化有抑制及阻滞作用。近年有研究认为它能降低糖尿病大鼠的血清总胆固醇（total cholesterol, TC）、血清脂蛋白（α）及载脂蛋白?B，升高高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL?C）［30］。徐向进等［31］认为它能抑制糖尿病大鼠肾脏皮质的转化生长因子?β1基因及蛋白的过度表达，因而可能用于防治糖尿肾病。此外，它对体外糖化终产物诱导的小鼠微血管内皮细胞的血管细胞黏附分子?1的表达和TNF?α的释放都有抑制作用［32］，因而很可能对防治并发症有利。
5 结束语
从这短短几年的工作来看，不论国内外，都显示中医药对防治糖尿病是大有希望的。相关研究工作的科学性较强，能得到国内外的认同。另一方面，这些工作大部分是实验研究，过渡到临床还有很长的一段路要走。
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