慢性心力衰竭的研究现状

【摘要】  慢性充血性心力衰竭在标准的基础上，又出现了一些药物和非药物治疗新方法，前者包括他汀类、依普利酮、内皮素受体拮抗剂、钙增敏剂等；后者包括细胞治疗和心脏再同步治疗。本文将这些方法的治疗现状综述如下。

    【关键词】  充血性心力衰竭；药物治疗；细胞移植；再同步治疗
  
    慢性充血性心力衰竭（CHF）是各种心脏病的终末阶段，尽管近年来CHF的治疗有了很大进展，但其疗效并不令人满意，于是，又出现了一些新的治疗方法，现综述如下。

　　1  药物治疗

　　1.1  他汀类（statin） 

　　多个临床研究［1］证实，他汀类可以减少缺血性和非缺血性CHF的发生率，改善心功能，降低死亡率。其机制可能主要在于多效非降脂作用：增强NO合酶，促进NO生成；降低ET-1表达，改善血管内皮；影响凝血纤溶系统、稳定动脉粥样斑块；降低炎症因子，减少炎症反应；调节免疫应答；抑制氧自由基，减轻氧化应激损伤；抑制基质金属蛋白酶MMP-1、3、9的表达，改善心室重构；协调自主神经功能、调节神经内分泌；可能延缓主动脉狭窄和血管钙化等。

　　Dariush等［2］利用PRAISE的资料，研究1153例严重缺血性和非缺血性CHF患者（EF<40%,NYHA分级为ⅢB～Ⅳ级）服用他汀类的治疗效果，随访1.3年，结果显示他汀类使总死亡率下降62％，猝死危险性降低57％，泵衰竭发生率减少70％，再发室性心律失常的危险性下降60％。Hognestad A等［3］利用OPTIMAAL的资料，对5301例急性心梗为早期CHF的患者研究发现，他汀类与β-受体阻滞剂联合应用于CHF可能起到更好的效果，优于单用一种药物，与两药都不用相比，全因死亡率和校正死亡率分别下降72.7％和48.3％，优于单用他汀类和β-受体阻滞剂的46.1％和55.2％、26.1％和30.6％，同时心源性死亡、住院、心肺复苏或心脏猝死、卒中、再发心梗等发生率也呈相似的下降趋势。提示他汀类与β－受体阻滞剂联合可能为另一有效的CHF治疗策略。目前，两项大规模的前瞻性研究GISSI-HF［4］和CORONA正在进行，届时将为他汀类在CHF中的应用提供更好的证据。

　　1.2  选择性醛固酮拮抗剂-依普利酮（eplerone） 

　　早有研究发现醛固酮水平升高与心梗后心衰的发生率和死亡率增加紧密相关，而且心衰时即使醛固酮水平未显著升高，心肌细胞表面的盐皮质激素受体也过度活化，ACEI、ARB、β-受体阻滞剂此时可能不能降低血醛固酮水平，而醛固酮拮抗剂可能通过不依赖AT2的抗醛固酮作用发挥治疗作用［5］。相比螺内酯而言，依普利酮选择性作用于盐皮质激素受体，潜在抑制雄激素活性的作用只有螺内酯的1/370，无拟孕激素效应，故耐受性好；且直接以原形发挥作用，半衰期更短，与蛋白结合率更低，因此对肝功能异常和低白蛋白血症的心衰患者可能更有益，是FDA于2003年10月批准的第一个用于改善稳定性左室收缩功能不全和急性心梗后有CHF临床表现患者生存状况的选择性醛固酮拮抗剂［6］。

　　EPUESUS［7］是有关依普利酮临床应用的迄今最大样本的随机双盲多中心研究，入选6629例急性心梗后4～13天伴左室收缩功能不全和有CHF表现的稳定性患者，依普利酮起始25mg/d,渐增至50mg/d,随访16个月，结果显示，在标准治疗基础上，依普利酮使全因死亡率降低15％,心血管死亡或心血管首次住院联合事件发生率下降13％,心脏猝死率下降21％，且显著降低骨桥蛋白（促进心梗后心肌重构和纤维化的重要细胞因子）水平，但不改变Ⅰ型胶原、NT-proBNP和ET-1水平；使心衰住院率降低，住院时间缩短，且对伴高血压、糖尿病的患者同样有效。与安慰剂相比，不增加副作用，胃肠功能紊乱发生率略高（16.1％vs 20.0%），而呼吸系统症状（咳嗽、呼吸困难、肺炎）发生率低(21.8%vs 24.5%)，不增加男性性功能低下和女性乳房胀痛的发生率；代谢紊乱和营养失衡发生率总体偏低，高血钾发生率2％～3.9％不等，但可预测、可控制，为非致死性的。

　　鉴于以上研究，ACC/AHA治疗指南建议发生ST段抬高心梗、LVEF<40％或有心衰症状、无明显肾功能异常或高钾血症的CHF患者，要长期使用醛固酮拮抗剂，禁忌证为基础血钾>5.5mmol/L或基线肌酐清除率<1.8L/h。

　　1.3  内皮素受体拮抗剂（ETRA） 

　　研究发现CHF患者血浆ET-1浓度显著升高，且与CHF严重程度，心功能分级、射血分数和运动耐量有关，并对判定预后有一定价值。动物实验显示ETRA治疗CHF的机制可能在于通过阻断ET与受体的结合，有效阻抑ET对心肌的毒性作用；阻止ET的促心肌肥厚作用；降低心肌收缩，减少心能量消耗，改善心肌代谢；抑制ET-1的致心律失常作用；拮抗ET的缩血管作用，减轻CHF的左室后负荷；改善CHF所致的肺高压而不影响左室功能；从分子机制上可能为抑制α-肌球蛋白重链(α-MHC)转变为β肌球蛋白重链（β-MHC）。根据其受体亚型的不同可分为非选择性ETA/ETB受体拮抗剂、选择性ETA、选择性ETB受体拮抗剂。目前用于临床研究的是前两种，前者包括波生坦（bosentan）和替唑生坦（tezosentan）,后者包括达卢生坦（darusentan）、司他生坦（sitaxsentan）等。

　　目前临床研究结果不完全一致：小规模临床研究报道短期应用ETRA，可改善CHF患者的血流动力学；而较大规模的长期研究未见明显的有利效果。Kiowski等报道波生坦首剂100mg，60min后再给200mg，与安慰剂相比，可使平均动脉压（MAB）、肺动脉压（PAP）、右房压（RAP）、肺毛细血管楔压（PCWP）分别降低7.7%、13.7%、18.2%、8.6%、使体循环阻力（SVR）和肺循环阻力（PVR）分别下降16.5%和33.2%，心脏指数（CI）增加13.6%，心率(HR)无变化；Cotter G［8］等对较严重的CHF患者进行替唑生坦短期静脉应用的研究中也得出类似结论；Ooi H等发现CHF患者静滴司他生坦，PAP、PAR、RAP、PET下降，而HR、MAB、PCWP、CI无明显变化。而较大规模的ENABLE试验发现波生坦未能降低CHF总死亡率及因心衰恶化需要住院的患者比例，并使心衰恶化，水钠潴留，故提前中止。Anand I等［9］选择642例CHF患者进行口服达卢生坦的随机分组研究也发现，随访24周，各组左室收缩末容积的变化量与安慰剂组无显著差别，期间11.1％（71例）心衰恶化，4.7％（30例）死亡，各组间无差别，没有改善心室重构、临床症状和预后，提示达卢生坦对这些患者可能没有效果。

　　由于ETRA选择性扩张肺血管、抑制血管增生和重构、缓解肺纤维化、降低血管炎症反应，可显著降低PAP和PVR，越来越多的研究证实其在肺动脉高压中的效果，因此对伴有肺动脉高压的CHF可能更为有利。最近Packer M［10］等选择370例静息或轻微活动后出现症状及LVEF<35%的心衰患者进行随机双盲对照临床研究（26周）发现，与安慰剂相比，波生坦短期（1个月）使心衰的危险性增加，但长期应用（4、5、6个月）危险性降低，早期174例患者中波生坦组心功能改善者占的比例高，而心功能恶化者占的比例低。在不久前的ESC会议上，对其在肺动脉高压中的应用进一步予以了肯定。

　　1.4  钙增敏剂（calcium sensitizer） 

　　钙增敏剂是治疗CHF的新一代强心药，直接作用于心肌细胞内收缩蛋白，增强肌丝对钙的敏感性来增强心肌收缩力，不增加细胞内钙超载，使能量和氧的消耗维持在正常或接近正常水平；不影响电生理，心律失常和猝死的危险性低，可用于急性心衰，特别是有肺水肿征象者。常用的有匹莫苯达（pimobendan）和左西孟旦（levosimendan），前者可显著降低炎性细胞因子的产生，但临床应用剂量具有磷酸二酯酶（PDE）抑制作用，后者临床应用剂量时PDE抑制作用不明显，而且可以作为血管平滑肌的ATP依赖性钾通道的开放剂，使冠状动脉和外周血管扩张，利于改善顿抑心肌的功能，减轻缺血并纠正血流动力学紊乱，临床应用更加广泛［11］。

　　Follath F［13］等研究203例严重低心排心衰患者发现，静脉滴注左西孟旦24h可使CO至少增加30％，PCWP减少25％；与多巴酚丁胺相比，血流动力学改善明显（达标者所占比例为28％vs 15％），用药后1个月和6个月的死亡率显著下降（死亡率分别为7.8％vs 17％和26％vs 38％），心肌缺血和心律失常发生率低。Lilleberg J［14］等分析500例静脉应用左西孟旦的CHF患者持续一天EKG记录发现，与安慰剂相比，Levosimendan不显著增加心律失常的发生率，房颤、室上速、室速的发生率分别为12% vs 13%、28% vs 30%、41% vs 44%,室速事件的发生次数基本相同，未发生尖端扭转型和持续性室速。
最近，Kyrazopoulos［15］等选择12例平均年龄（56±4.4）岁，NYHAⅣ级，LVEF 25.2%的CHF患者，持续静脉滴注左西孟旦24h，发现左西孟旦在改善血流动力学的同时，也显著降低N端脑钠肽前体(NTpro-BNP)和IL-6水平，可能有抗炎症反应和调节神经激素作用，且NTpro-BNP下降水平与PCWP下降水平相一致Eriksson O［12］等研究左西孟旦对离体灌注荷兰猪心脏缺血前和再灌注后ATP生成和消耗的影响发现：0.1mM左西孟旦可使缺血前后左室压力分别增加16％和18％，＋dp/dt分别增加16％和19％，尽管缺血后药物加量时心率增加13％和耗氧量增加10％，但缺血前1×105/M和缺血后0.2×105/M浓度下对磷酸化电位无影响，这与RUSSLAN临床研究结果相似：不诱发左室衰竭并发急性心肌梗死患者缺血事件，但降低心衰恶化和死亡的危险。

　　小规模随机对照临床试验发现，左西孟旦短期应用可改善缺血性和非缺血性失代偿性CHF的血流动力学：增加CO、SV和HR，降低PCWP、PAP、RAP、SVR、PVR和MAB，且呈现明显剂量依赖性；与多巴酚丁胺相比，增加CO效应相似，但药效维持时间更长，降低PCWP作用更显著，且与β-受体阻滞剂合用时血流动力学作用没有减弱；改善心衰症状相似，降低发病率和死亡率作用更显著。