急性淋巴细胞白血病预后及其相关因素分析
作者：张薇，付蓉，刘文会，程毓倩
【摘要】 为了解急性淋巴细胞白血病的预后及其相关因素，对1996-2005年我院收治的53例初治急性淋巴细胞白血病（ALL）患者疗效和预后进行分析，了解其缓解率、复发率、总生存率和无事件生存率，并采用同期病例对照法，探讨不同因素和预后的关系。结果表明： ALL总缓解率为67.9%；总复发率为37.7%，中位复发时间为缓解后6个月；18个月总生存率（OS）为35.1%，中位生存时间为4个月；18个月无事件生存率（EFS）为14.2%，中位无事件生存时间为1个月。不同性别患者EFS之间有显著性差异；年龄是缓解率的独立相关因素。初诊时白细胞总数和血红蛋白水平与OS和EFS显著相关，初诊时白细胞总数越高，死亡和复发风险越高；血红蛋白水平越高，死亡和复发风险越低。诱导后中性粒细胞绝对值（ANC）为OS的独立相关因素，诱导后ANC越高，死亡风险越低。化疗后感染为复发独立相关因素，化疗后出血可影响OS，而诱导化疗中空腹血糖偏高者相对OS低。结论：急性淋巴细胞白血病的复发率高，成人相对于儿童预后不良，应依据疾病危险分组进行个体化，防治感染和出血，以减少复发，延长无病生存时间。
【关键词】 急性淋巴细胞白血病
Prognosis and Related Factors of Acute Lymphoblastic Leukemia
Abstract In order to analyze the prognosis and related factors of acute lymphoblastic leukemia (ALL), 53 newly diagnosed ALL patients were enrolled in this study. The therapeutic efficacy and prognosis of 53 cases of ALL were analyzed, the remission, relapse, overall survival and event?free survival were studied, and relation between different factors and prognosis of ALL were investigated by comparison of cases in same stage. The results showed that the complete remission was achieved in 36 out of 53 patients, the total remission rate was 67.9%, the total relapse rate was 37.7%, the median relapse duration was 6 months after remission. Median overall survival (OS) and mediam event?free survival (EFS) time were 4 and 1 months after remission respectively, OS and EFS rate of 18 month was 35.1% and 14.2%. The patients with different gender had significantly different EFS. Age was an independent risk factor of CR rate. White blood cell count and hemoglobin level of newly diagnosed patients were significantly correlated with OS and EFS. Absolute neutrophil count (ANC) at the end of the induction chemotherapy was an independent related factor of OS, the higher ANC, the lower risk of death. The patients with or without chemotherapy related infection had different relapse rate. The patients with bleeding after chemotherapy had lower OS when compared with those without bleeding. Serum glucose level was a significant negative prognostic factor. It is concluded that there is higher relapse rate, poor prognosis in adult ALL in comparison with children. In order to decrease the relapse rate and prolong the EFS, individual therapeutical regimens and prophylaxis of complicating diseases should be applied to ALL patients.
Key words acute lymphoblastic leukemia; prognosis; risk factors
J Exp Hematol 2007; 15(5):1102-1106
急性淋巴细胞白血病（ALL）是一组异质性疾病，各亚型具有不同的生物学特征及预后特征。目前经过诱导化疗大约有95%以上儿童及70%左右成人患者可达到完全缓解(CR)， 5年总生存率(OS)分别为70%和35%［1］。现对我院 1996年12月至2005年12月期间新诊的53例ALL患者进行疗效及预后分析，以期加深对该病的认识。
材料和方法
病例
我院1996年12月-2005年12月初诊ALL 53例，男性29例，女性24例，中位年龄32(7-76)岁，＜20岁患者10例，中位随访时间4（0.5-33）月。其中L1型15例，L2型24例，L3型5例，未明确分型9例。检查免疫表型9例，B细胞表型7例，T细胞表型2例。检查染色体4例，3例为正常染色体核型，1例为35X，?Y，?1，?2，?3，?6×2，?7，?8，?10，?12，?19。
所有病例均按照FAB标准确诊，疗效按照1987年全国白血病化学治疗讨论会确定的标准判断。生存时间：从确诊日到死亡或随访日时间；首次缓解：自诱导化疗开始35天内达到完全缓解；早期死亡：首次诱导化疗40天内死亡；复发：已达完全缓解的病例、骨髓中原始、幼稚淋巴细胞比例超过20%，或脑脊液（CSF）离心后可见2个及以上原始、幼稚淋巴细胞，或骨髓外白血病细胞浸润的组织学证据［2］。
化疗方案
以长春新碱和强的松(VP)为基础，加柔红霉素、环磷酰胺(CTX)或左旋门冬酰胺酶（L）为诱导方案，VDCP 47例，VDLP 4例，VDP 2例，缓解后治疗用原方案、大剂量甲氨喋呤(MTX)、足叶乙甙和阿糖胞苷等强化治疗，继以6?MP、MTX、CTX维持治疗，并给予预防性MTX鞘内注射，复发后以原诱导方案或氨丫啶加阿糖胞苷（AA）再次诱导，中枢神经系统复发予MTX鞘内注射。
统计方法
采用SPSS 12.0软件包统计。生存率采用生存曲线模型分析；结果用无事件生存率（event?free survival， EFS）和总生存率（overall survival， OS）来评价，其与预后相关因素关系采用Kaplan?Meier及Cox Regression模型检验。事件定义为白血病复发或死亡。均数比较采用t检验，率的比较采用χ2检验。
结 果
近期疗效
缓解率 首次完全缓解率为52.8%（28/53），部分缓解率为15.1%（8/53），总缓解率为67.9%（36/53）。
早期死亡率 诱导过程中死亡3例（5.7%）。
远期疗效
总生存率 6个月OS为74.1%，1年OS为54.9%，18个月OS为35.1%，2年OS为26.3%。存活时间最长为33个月。中位生存时间为4个月。
无事件生存率 6个月EFS为53.2%，1年EFS为37.3%，18个月EFS为14.2%。中位无事件生存时间为1个月。
复发情况
53例患者中复发20例，总复发率为37.7%，其中中枢神经系统复发3例（5.6%），骨髓复发17例（32.1%），中位复发时间为缓解后6个月。1年内复发15例（28.3%），1-2年复发5例（9.4%）。上述复发均无明显诱因。
预后相关因素
性别 不同性别患者EFS之间有显著性差异，男性和女性1年EFS率分别为62.5%和15.5%（p=0.04）；而不同性别患者OS之间无显著性差异。性别与缓解率和复发率之间均无相关性（p=0.23）（ 图1）。
Figure 1. Comparison of event?free survival between different genders.
年龄 将患者按年龄分为3组： ① 0-20岁；② 21-50岁；③大于50岁。经Kaplan?Meier检验，不同年龄组之间OS有显著性差异（p=0.03）（图 2）。而EFS无显著性差异（p =0.85）。经χ2检验，年龄为缓解率的独立相关因素，年龄越大，相对缓解率则越低（χ2=8.429， p =0.038）（附表）。
血型 按血型分为A、B、AB和O型4组，经Kaplan?Meier检验不同血型之间OS和EFS均无显著性差异（p均＞0.05）。
肿瘤家族史 是否有肿瘤家族史经Kaplan?Meier检验对于OS和EFS均无显著性差异，其与缓解率亦无相关性（p均＞0.05）。
疾病自身因素
可能诱因 患者是否接触过特殊化学物质（油漆，汽油等），药物（氯霉素，乙霜吗啉等）及是否有装修接触史等对OS、EFS和缓解率无影响（p均＞0.1）。
疾病分型 将所有患者按FAB分型分为L1、L2、L3 3组，经检验发现型别与OS和EFS均无明显相关性，与缓解率和复发率之间亦无相关（p均＞0.05）。
起病时血象 经Cox Regression单因素检验，初诊时白细胞（WBC）总数和血红蛋白（HB）水平与OS和EFS显著相关（p值分别为0.018、0.025和0.008、0.046），其中初诊时WBC总数越高，死亡及复发风险越高；Hb水平越高，死亡及复发风险越低。经Cox Regression多因素检验后，初诊时Hb水平和初诊时WBC总数为OS和EFS的非独立影响因素（p均＞0.05）。其余如初诊时血小板和红细胞计数等与OS和EFS无相关性，起病时WBC总数、Hb水平、RBC和Plt计数与缓解率无相关性。
起病时症状体征 患者起病时出血、感染、贫血症状以及是否存在淋巴结和肝、脾肿大与OS、EFS、缓解率和复发率均无相关性（p均＞0.05）。
对于诱导化疗的反应
诱导化疗后ANC 经Cox Regression单因素检验发现诱导后ANC为OS的相关因素（p =0.036）。经Cox Regression多因素检验，诱导后中性粒细胞绝对值（ANC）与OS显著相关（p = 0.008），诱导后ANC越高，死亡风险越低，故得出诱导后ANC为OS的独立相关因素。
诱导化疗中空腹血糖水平 将53名患者按诱导化疗期间空腹血糖水平分为2组，①血糖＜11.1 mmol/L视为正常范围②血糖≥11.1 mmol/L视为高血糖。血糖正常者47例，血糖偏高者6例，两组之间OS有显著性差异（p =0.0495）；血糖正常者1年OS为63.8%，血糖偏高者为50.0%，前者显著高于后者。两组相比EFS和缓解率无显著性差异（p均＞0.05）（图3）。
Figure 3. Comparison of overall survival between different patients with different serum glucose levels.
首次缓解所需时间 它与OS和EFS均无显著相关性（p均＞0.05），与缓解率和复发率亦无显著相关性（p均＞0.05）。
化疗相关并发症 骨髓抑制期感染是化疗常见并发症之一，感染组与无感染组相比，OS和EFS均无显著性差异（p分别为0.76和0.17）。化疗后出现感染为复发的独立相关因素（χ2=6.690， p =0.01）。出现感染者复发率为48.5%，无感染者复发率为15.7%。骨髓抑制期出现血小板减少引起的出血也是化疗常见并发症，无出血患者1年OS为71.4%、EFS为64.3 %，出血患者1年OS为27.3 %、EFS为63.6%，两者相比OS有显著性差异（p =0.0001），而EFS无显著性差异（p＞0.05）（图4）。
Figure 4. Comparison of overall survival between different patients with and without bleeding.
医疗干预情况
化学 经VDCP方案诱导化疗患者47例，VDLP方案化疗4例，VDP方案化疗2例，结果显示接受不同化疗方案患者的各组相比OS、EFS和缓解率均无显著性差异（p均＞0.05）。
支持治疗 患者化疗后粒细胞集落刺激因子（G?CSF）、成分输血、隔离以及抗生素使用与否，与OS、EFS和缓解率之间均无显著性相关（p均＞0.05）。
讨 论
急性淋巴细胞白血病（ALL）各亚型临床疗效差别很大。目前儿童ALL单纯化疗的CR率可达90%以上，EFS率达70%-80%，同儿童ALL相比，目前国内成人ALL治疗效果不尽人意，尽管初治病人的CR率可达70%-80%左右，但50%以上的病人会出现复发，即使行异基因造血干细胞移植，成人ALL的EFS率仅30%-50%；若无条件进行造血干细胞移植，单纯化疗的EFS更低，成人ALL的治疗是目前白血病治疗的难点和重点。目前国际上公认的主要风险因素包括年龄、白细胞总数、细胞遗传学和分子遗传学改变、达到CR的时间等，而微小残留病（MRD）和耐药因素等正成为新的风险因素。
我院ALL总缓解率为67.9%，与报道的相接近，但OS和EFS差别较大，考虑这与对一些持续缓解患者的失访及因原因部分患者放弃治疗有关。
Shuster等［4］在早期POG（Pediatric Oncology Group）研究中发现男性为预后不良的因素之一。我们的观察也得出同样的结果，而且男性又有睾丸复发的风险。然而Steinherz等［5］在CCG（Children's Cancer Group）观察中，并未发现性别对于预后的影响，因此性别是否为ALL预后的独立相关因素有待进一步观察。
我门的结果显示，不同年龄组之间OS有显著性差异，年龄越大，预后越差；同时，年龄为CR率的独立相关因素，呈典型负相关，与文献报道一致［6，12］。目前对于划分儿童ALL年龄的危险分组认为≥1岁和≤9岁的儿童相对预后较好，而＜1岁的婴儿或＞9岁的青少年预后较差［7］。婴儿（＜1岁）ALL患者之所以预后不佳，是因为大部分患者均存在MLL重组基因，因此对化疗敏感性差。Irken等［8］将1991-2000年初治的42名18岁以下的患者按年龄以14岁为界分为两组，＜14岁组和＞14岁组，两组患者6年OS和EFS分别为75%，49%和70%，40%，提示＞14岁青少年组的OS和EFS较低。而对于成人ALL高低危的年龄标准多倾向于以35岁为界限［9］，年龄＜35岁为低风险因素，＞35岁为高风险因素。也有研究认为应将＞60岁作为界限，因为这些患者存在不同的临床生物学特征和细胞遗传学改变，因此CR率降低（60%以下），CR持续时间短，3年OS仅为10%左右，故作者认为对于这部分患者应使用更为安全有效的新药，一方面减轻化疗不良反应，另一方面降低耐药性［3］。
文献报道WBC＜30×109/L的Ph?ALL患者OS为18%，其中年龄＜35岁，并在40天之内获得缓解的患者5年OS为58%［9］。作者认为，WBC≥50×109/L为高危因素之一，而当WBC≥200×109/L者则预后极差［10，11］。我们的结果显示，初诊时WBC总数和Hb水平与OS和EFS显著相关，初诊时WBC总数越高，死亡及复发风险越高，Hb水平越高，死亡及复发风险越低。这与Ng等［12］研究结论相一致，这些结果提示年龄、WBC总数和Hb水平均为重要的预后因素。
近年来，许多学者使用外周血原始淋巴细胞数的减少比例、早期骨髓的反应及诱导治疗结束后MRD的水平来衡量起始治疗的反应［13］，Laughton等［10］通过对227例1-18岁初治ALL患者诱导化疗后ANC和MRD水平的观察，发现诱导化疗后低ANC组(＜2.72×109/L) 的5年EFS为55.9%，而高ANC组(＞2.72×109/L)的5年EFS为80.2%（p＜0.0001），且诱导后ANC和MRD水平与复发率独立相关。诱导化疗后低ANC和高MRD水平（＞1∶103）患者预后不良，5年EFS为23.1%，诱导化疗后高ANC和低MRD水平（≤1∶103）患者复发率相对降低，5年EFS为92.9%（p＜0.001）。诱导缓解治疗后ANC的快速恢复可降低白血病的复发率，故作者认为ANC可能是一个化疗后正常血细胞恢复的总体标志。亦有研究认为，诱导化疗后第14天骨髓中原始细胞数值同样可提示预后［14］。我们的结果显示，诱导后ANC为OS的独立相关因素，诱导后ANC越高，死亡风险越低，与文献报道一致。
ALL化疗多以长春新碱和强的松（VP）为基础，加用蒽环类和CTX或是L?asp等药物。此类方案常见的并发症为抑制期感染、出血和高血糖等。我们发现，化疗后感染与否为复发率的独立相关因素，出现感染者复发率为48.5%，无感染者复发率为15.7%；而化疗后出血与否与OS和EFS均呈显著相关。化疗后合并严重感染可以导致感染性休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性间质性肺炎和呼吸衰竭等严重危及生命，并可能降低机体对白血病细胞的清除或增加MRD水平，而长期使用抗生素则不利于外周血象的恢复，影响ALL预后；合并重要脏器出血（如脑或消化道等出血）亦可随时危及生命，影响OS。
ALL的联合化疗方案中包括皮质激素，而高血糖是皮质激素治疗常见的副作用，在ALL治疗过程中并不少见。有研究提示，诱导化疗过程中血糖增高（≥11.1 mmol/L）影响ALL的预后，使其复发风险及死亡率上升。我们就此也做了观察，发现诱导化疗后血糖正常范围者生存率为63.8%，血糖偏高者生存率为50.0%，前者明显高于后者。考虑化疗后血糖升高之所以会影响生存率并增加复发风险，可能是因为①增加化疗后感染几率，易并发酮症酸中毒或高渗昏迷，多见于老年人；②Belgaumi等［15］的一项体外实验显示，蛋白激酶抑制剂STI571可以通过改变葡萄糖的利用率来调节核糖核酸的合成和白血病细胞的增殖，因此血糖水平的升高、利用率的改变可能会促进白血病细胞的增殖。
总之，急性淋巴细胞白血病的复发率高，成人预后次于儿童，因此临床上应依据风险因素（如年龄、白细胞总数等）进行分组实施个体化治疗，防治感染和出血，以减少复发，延长无病生存时间。
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