运用Cox模型和Sokal，Hasford积分系统对慢性髓细胞白血病患者的预后分析
【摘要】 本研究分析影响慢性髓细胞白血病（CML）患者预后的危险因素。采用回顾性研究分析204例CML患者的临床及实验室检查资料，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，用Logrank检验比较生存率，运用Cox回归模型进行单因素及多因素分析，并分别Sokal，Hasford积分。结果表明： 204例患者中位生存时间为50（32-65）月，5年生存率32.3%（95%CI，23.7%-42.6%）。干扰素组与羟基脲组的中位生存时间分别为56（41-67）月和41（19-56）月，5年生存率分别为45.4%（95%CI，37.5%-54.2%）和26.8%（95%CI，21.6%-33.3%）（P<0?001）。经Cox回归分析，Ph染色体阴性、乳酸脱氢酶含量增高、外周血嗜碱性粒细胞≥10%、出现有核红细胞、骨髓原粒细胞≥4%、骨髓原始+早幼粒细胞≥10%和红细胞压积降低是CML预后不良的危险因素，而方法也是影响CML预后的重要因素。羟基脲组经Sokal积分检验，高危组占72.9%，中危组占21.5%，而低危组占5?6%，中位生存时间分别为34（23-49）月、43（32-58）月、50（38-62）月；干扰素组经Hasford积分检验，高危组占17.6%，中危组占25.1%，低危组占57.3%，中位生存时间分别为44（33-57）月、56（45-70）月和66（52-76）月。结论： Ph染色体、乳酸脱氢酶含量、红细胞压积、外周血嗜碱性粒细胞、出现有核红细胞、骨髓原始和早幼粒细胞以及治疗方法是影响CML预后的重要因素。以Sokal积分系统评价羟基脲组患者不能很好区分危险组，而Hasford积分系统评价干扰素组患者，能够区分危险组。
【关键词】 慢性髓细胞白血病；Cox模型； Sokal积分； Hasford积分； 预后分析
Prognostic Analysis of Chronic Myeloid Leukemia with Cox Model and the Sokal，Hasford Score
Abstract This study was aimed to analyze the prognostic factors of the patients with chronic myeloid leukemia (CML). Survival curve and survival rate of 204 patients with CML were estimated with Kaplan-Meier method and Logrank respeetively. Univariate and multivariate analysis of prognostic factors carried out by Cox’s regression model. The Sokal and Hasford score were used to discriminate the relative risk of Hu and IFN group. The results showed that among the 204 patients，the median survival time was 50(32-65) months，and 5 year survival rate was 32.3%（95%CI，23.7%-42.6%）. The median survival times of IFN and Hu group were 56(41-67) and 41（19-56）months，and 5 year survival rates were 45.4%（95%CI，37.5%-54.2%）and 26.8%（95%CI，21.6%-33.3%）(P<0.001) respectively. From the Cox stepwise regression model，Ph chromosome negative，high LDH，low Hct，percentage of peripheral blood basophils≥10%，marrow blasts+promyelocytes≥10% and presence of nucleated RBCs was associated with poor prognosis，and the treatment also played an important role in CML.According to the Sokal score，the high，intermediate and low risk rates of Hu group were 72.9%，21.5% and 5.6%，the median survival time reached 34（23-49）months，43（32-58） and 50（38-62）months respectively; while censored by the Hasford score，the high，intermediate and low risk rates of IFN group were 17.6%，25.1% and 57.3% respectively，the median survival time was 44（33-57），56（45-70） and 66（52-76）months respectively. It is concluded that Ph chromosome，concentration of LDH，percentage of Hct，peripheral blood basophils，marrow blasts，promyelocytes，presence of nucleated RBCs and treatment are the most important prognostic factors for CML. The Sokal score can not discriminate the relative risk of Hu group well，while the Hasford score can discriminate the relative risk of IFN group.
Key words CML，Cox model; Sokal sore; Hosford score; prognostic analysis
慢性髓细胞白血病(CML)是血液系统常见的一种恶性肿瘤性疾病。随着人们对其发病机制的深入认识以及治疗方法的不断更新，CML患者的生存质量有了很大的改善。但由于CML是一种异质性的疾病，不同患者具有不同的发病过程，呈现出“个体化”的特点。因此，如何在CML患者初诊时即判断其预后及影响预后的危险因素，一直是临床工作者多年来关心的问题。我们回顾性了本院1992年5月-2002年5月10年间初治的CML患者，通过Cox比例风险模型对影响其预后的因素进行回归分析，并运用Sokal和 Hasford积分系统进行检验，以便于更好地了解CML预后及采取适宜的治疗措施。
材料和方法
病例选择
病例为1992年5月—2002年5月在我院初诊的CML患者。入选标准：①符合CML诊断标准［1］，②初诊时处于慢性期，③入院前未经任何治疗，④非骨髓移植治疗。经过统计，符合上述标准而被入选的患者共计204例。
观察指标
性别、初诊时年龄、治疗前脾脏大小（以甲乙线为准）、初诊时外周血白细胞计数、血红蛋白含量、红细胞压积、血小板计数、外周血原始粒细胞（%）、早幼粒细胞（%）及幼稚粒细胞（%）（原始粒细胞+早幼粒细胞+中幼粒细胞+晚幼粒细胞）、嗜酸性粒细胞（%）、嗜碱性粒细胞（%）、有核红细胞（有无）；骨髓涂片中原始粒细胞（%）、早幼粒细胞（%）、嗜酸性粒细胞（%）、嗜碱性粒细胞（%）、乳酸脱氢酶、Ph染色体、治疗方案。
随访
自确诊之日起即对患者进行随访。截止日期为2005年5月。死亡病例随访至死亡之日;存活病例随访至2005年5月;失访病例为诊断之日至失访的时间。
统计学分析
所有资料均应用SPSS 11.5软件包进行统计。生存曲线的绘制采用Kaplan-Meier法，生存率的比较采用Log rank检验，单因素及多因素分析采用Cox比例风险模型，全部统计均采用双侧检验。
结 果
病例基本特征
随访204例患者，其中男性130例，女性74例，男女之比为1.757∶1。观察指标的统计结果见表1。Table 1. Clinical features of 204 CML patients（略）
此外，Ph染色体阴性19例，占9.3%，外周血出现有核红细胞共22例，占10.8%。
随访结果
截止随访终止日期，死亡123例，其中101例（82.1%）死于急性变，22例（17.9%）死于其它疾病（非血液系统疾病、合并骨髓纤维化、治疗后严重骨髓抑制和其它并发症），存活66例，失访15例。中位随访时间56（1-155）个月，总体中位生存时间50（32-65）个月。按照治疗方法的不同可将其分为两组，其中以马利兰、羟基脲等传统治疗方案共计89例（以下简称羟基脲组），中位生存时间41（19-56）个月;而以干扰素联合阿糖胞苷及其它化疗药物为治疗方案的共计115例（以下简称干扰素组），中位生存时间56（41-67）个月。两组生存率经Log-rank检验，P<0.001。生存曲线见图1。
单因素和多因素回归分析
为了考察上述观察指标对CML生存的影响，我们运用Cox比例风险模型进行单因素及多因素回归分析，结果见表2。其中，单因素分析显示，除性别、血小板计数外，其余观察指标与生存期均具有显著的相关性（P<0.05）。年龄、血红蛋白含量和红细胞压积与生存期呈正相关，其它指标呈负相关。多因素回归分析显示，影响CML预后的几种重要因素分别为Ph染色体阴性、外周血嗜碱性粒细胞（≥10%）、骨髓原始粒细胞（≥4%）、骨髓原始粒细胞+早幼粒细胞（≥10%）、LDH水平和外周血出现有核红细胞。同时，进一步采用“前进法”与“后退法”进行逐步Cox回归，得出对CML预后最主要的几种因素见表3。Table 2. Prognostic analysis of CML clinical features influencing survival (略)Table 3. Results of the Cox stepwise regression (略)
综合上述分析结果，影响CML预后的重要因素包括Ph染色体阴性，LDH含量显著升高，方法、外周血嗜碱粒细胞≥10%，出现有核红细胞，骨髓原始粒细胞≥4%，骨髓原始粒细胞+早幼粒细胞≥10%以及红细胞压积明显降低。
主要预后积分系统的检验
我们将Sokal积分公式89例羟基脲组患者，结果高危组（＞1.2）为65例（72.9%），中危组（0.8-1?2）为19例（21.5%），而低危组（＜0.8）仅5例（5.6%），中位生存时间分别为34（23-49）月、43（32-58）月、50（38-62）月，不能很好地区分危险组，我们的结论与国内郝长来等［8］的结论类似；而另外115例干扰素组治疗患者经Hasford积分公式检验，高危组20例（17.6%），中危组29例（25.1%），低危组66例（57.3%），中位生存时间分别为44（33-57）月、56（45-70）月和66（52-76）月，3组生存率经检验，均有显著性差异（P<0.01）。因此，后者对于我们区分危险组，更具有临床实用价值。两组患者的生存曲线见图2和图3。
讨 论
白血病患者的生存及预后分析一直是医务工作者尤其血液科医生高度关注的问题。其中，慢性髓细胞白血病由于其发病机制的认识不断深入以及治疗方法上的性突破，更是受到人们的重视。多年来，国内外许许多多的学者都曾对CML的预后及影响预后的因素进行了探讨，并提出了具有临床实用价值的积分公式 ［2-8］。但因变量及观察指标选择的不同，得出的结论均有较大的差异。其中，被广泛接受的有Sokal［3］等提出的积分公式和欧洲协作组提出的Hasford积分公式［6］。前者主要针对以羟基脲为主的治疗，而后者则是针对以干扰素为主的联合治疗。
我们通过回顾性地统计分析了204例CML患者的资料，发现以干扰素联合阿糖胞苷及其它化疗药物为主要治疗方案的患者，其中位生存时间要长于以马利兰、羟基脲等药物为主要治疗方案的患者。运用Cox比例风险模型进行回归分析结果表明，当不考虑其他因素的影响时，年龄(≥50岁)、脾脏(≥10 cm)、白细胞计数、血红蛋白含量、红细胞压积、外周血原始粒细胞(≥3%)、幼稚粒细胞(≥10%）（原始粒细胞+早幼粒细胞+中幼粒细胞+晚幼粒细胞）、嗜酸性粒细胞(≥5%）、嗜碱性粒细胞(≥5%）、骨髓涂片中原始粒细胞(≥4%)、嗜酸性粒细胞(≥5%)、嗜碱性粒细胞(≥5%)、乳酸脱氢酶均与生存时间有显著的相关性（P＜0.05），其中血红蛋白含量、红细胞压积与生存时间呈正相关，其它呈负相关。Ph染色体阴性及外周血出现有核红细胞均为不利因素。从治疗方法来看，以干扰素为主的治疗要比以羟基脲为主的治疗的预后好。多因素回归分析显示，Ph染色体阴性、外周血嗜碱性粒细胞(≥10%)、骨髓原始粒细胞(≥4%)、骨髓原始粒细胞+早幼粒细胞(≥10%)、LDH水平及外周血出现有核红细胞均为影响CML预后的重要因素。综合表3中采用“前进法”及“后退法”进行的逐步Cox回归统计结果，CML预后不良的主要危险因素包括Ph染色体阴性、乳酸脱氢酶含量显著增高、外周血嗜碱性粒细胞≥10%以及出现有核红细胞、骨髓原粒细胞≥4%、骨髓原始粒细胞+早珆粒细胞≥10%和红细胞压积明显降低，而治疗方法也是影响CML预后的重要因素。年龄、脾脏大小、血小板计数曾被国外大多数报道为对预后有影响的因素，我们的统计结果与国内大多数看法一致［7，8］，认为无明显相关。另外，乳酸脱氢酶浓度显著升高也是一个不利因素，分析其原因可能与反映病情进展程度有关。
因为骨髓移植与传统化疗及干扰素等治疗预后明显不同，而新药格列卫进入临床时间很短，因此均未作为观察对象加以分析。虽然我们的结果与大多数作者不尽相同，但不同的观察指标均被不同的文献证实为影响CML预后的危险因素。因此，有必要建立一个多中心、大样本的临床试验，统一入选标准及变量，来获得更具广泛性的结论。此外，由于遗传学的个体差异，不同患者对治疗反应不尽相同，而这可能与肿瘤细胞的生物学特性密切相关，所以今后的方向，应该是从基因及分子水平来定义CML的危险因素，从而更有效地指导CML的临床治疗。
【文献】
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