Ca2+浓度振荡变化对突触可塑性影响的数学模型

【摘要】  　　目的：建立突触可塑性随Ca2+浓度振荡变化而改变的数学模型。方法：用微分方程分析Ca2+浓度振荡变化对NMDA受体下游信号通路的作用，并用数学函数描述了突触可塑性的相应改变。结果：该数学模型深刻阐述了Ca2+浓度变化对突触可塑性的影响。结论：用数学模拟和电生理实验相结合，为深层次研究学习记忆提供新视角。

【关键词】  Ca2+浓度振荡； 突触可塑性； LTP/LTD ； 数学模型

　　　1  引言
    　　
　　细胞外的刺激信号，如激素、神经递质、某些特异性的化学介导因子，以及某些外界因素，如光照、电刺激等，大多能被膜受体识别后，通过信使物质和信号级联放大系统转换成胞内信号。其中，Ca2+是细胞内重要的一类信使物质，控制着细胞从受精到分化的全过程，同时调节信息传递、学习和记忆等各种生理功能［1］。Ca2+对这些截然不同的过程和功能的调控作用取决于刺激方式、信使物质下游通路和离子通道的多样性［2］，表现为钙动力学行为在时间(ms～h)、空间(小至细胞内单元，大到整个细胞及组织)和幅值(μMol～m Mol)上的多尺度特征［3］。
   
　　细胞在不同的刺激条件下，生成调节特定过程的钙信号，从而触发信息的传递和生理功能的实现。大多数细胞在不受刺激时，胞液钙浓度往往比较低( < 0.1μMol) ，而胞外空间和胞内钙存储单元的钙浓度通常都比胞液钙高几个数量级(～1mMol) ，它们之间的浓度差通过活动钙泵(通过消耗能量实现逆浓度梯度的钙运输)来维持［4］。当细胞受到特定的条件刺激，如：HFS(High Frequency Tetanus Stimulus)/LFS(Low Frequency Tetanus Stimulus)时，胞浆膜上的钙通道打开，细胞外钙流入胞内，导致胞液钙浓度升高，从而触发细胞内的内质网、线粒体或钙结合蛋白等钙存储单元中钙的释放，胞液中浓度升高的Ca2+一方面通过钙泵重新被钙存储单元吸收，一方面作为信使物质触发邻近的钙通道向胞液中进一步释放钙，即钙触发的钙释放(Calcium induced calcium release,即CICR)，从而出现Ca2+的非线性振荡行为［3，5］ 。
   
　　在中枢神经细胞中，当钙释放时，往往引起神经细胞信号传导的改变。尤其在海马Schaffer?CA1区的神经突触联系中，Ca2+的变化极大地影响神经细胞间的信号传导，即突触联系。NMDA(N?methyl?D?aspartate)受体是离子型谷氨酸受体的一种亚型，在中枢神经系统的突触传递中起重要作用，并影响突触传递的长时程变化，如：LTP（Long Time Potentiation）/LTD(Long Time Depression)。而LTP/LTD被认为是学习和记忆的重要生理模型［6］。其中，LTP/LTD是由于突触前神经细胞受到HFS/LFS后，NMDA受体通道中的Mg2+被移开，大量的Ca2+迅速内流通过NMDA受体通道，从而触发了改变突触传递效能的生化机制。本研究将从数学的角度探讨Ca2+内流对突触可塑性的影响，为深入研究突触可塑性奠定基础。

　　2  建立数学模型

　　2.1  建立Ca2+内流的数学模型，以此模拟钙振荡的过程
   
　　神经细胞胞液与胞外空间的Ca2+流交换经由胞浆膜上的钙流入通道和钙泵实现，而与钙存储单元－内质网之间的Ca2+流交换则通过钙释放通道和钙泵实现。结合Somogyi 和Stucki 在1991 年提出的细胞钙动力学数学模型，我们认为，神经元Ca2+内流满足以下数学模型［7］：
   
　　=M-(a+b)x+(α+β xhKh+xh) (y-x)

　　=bx-(α+β xhKh+xh) (y-x)

　　F［Ca2+］i=U()+W(1)

　　其中x 为细胞质Ca2+浓度，y 为内质网钙库中的Ca2+浓度，M 为细胞外介质中由于浓度差导致的跨细胞膜Ca2+内流，a 是细胞膜上的钙泵对细胞质Ca2+的主动外向输运速率系数，b 是内质网上的钙泵对细胞质向内库输运的速率系数，α是由钙库向细胞质泄漏的速率系数，β是细胞质中第二信使三磷酸肌醇（IP3） 的浓度参数，IP3 与Ca2+共同控制内质网上钙通道的开关状态。内质网上钙通道的开关状态对细胞质Ca2+浓度的依赖表现出Hill函数(xhP(Kh +xh ))性质，参数K等于通道开启概率为其峰值一半时对应的细胞质Ca2+浓度，h > 1 体现了钙离子对通道作用的合作性。当参数{A , b , c ,α,β, h , K}的组合满足适当的条件时，系统将表现随时间振荡的行为。按细胞发生Ca2+浓度振荡的一般条件,方程中浓度参量x 、y 、K以100 nM 为单位，各个速率系数参量b 、 c、α、β以s-1为单位,流项A 以100 nM·s-1为单位。 模型方程的时间标度，随细胞质体积与细胞表面积比值及细胞质缓冲效应的不同。F［Ca2+］i表示受到刺激后的Ca2+在细胞的最终浓度，U()和W()分别表示受到刺激后Ca2+在突触前和突触后细胞的最终浓度。可以知道，Ca2+浓度在神经细胞内呈非线性振荡变化。

　　2.2  建立Ca2+振荡变化后致突触可塑性随之变化的数学模型
   
　　当Ca2+浓度发生振荡变化时，会引起下游蛋白诸如CaMKⅡ和CaN这两种酶的变化，从而引起级联放大效应，引起神经元的突触联系产生相应的变化［8,9］，这里我们建立相应的数学模型。
   
　　设任意神经元Ni和某一神经元Nj形成特定的突触联系Si j。其中，Si j表示从神经元Ni到Nj的信号传导强度。

　　其中，Si j=Eij+ Dij
   
　　Eij表示兴奋性突触信号传导，Dij表示抑制性突触信号传导。
    
　　设突触连接系数为λ，信号强度为Ri，则M=λRi。
   
　　一般情况下，我们认为，海马LTP/LTD主要是兴奋性突触传递。故其可塑性变化即为ΔSi j＝ΔEij，当时间dt变化的时候，其兴奋性发生了变化。即dEij=dSij。
   
　　建立如下数学模型：
   
　　dEijdt=UEij+λRi

　　Ri=Ni+Nj

　　Ri=f(Ni)+f(Nj)

　　f(Ni)=?δ(xi)

　　f(Nj)=?φ(yi)（2）
   
　　其中，U为兴奋性传导系数， Σδ(xi)和Σφ(yi)分别表示突触前细胞和突触后细胞对应的总的信号输出情况。
   
　　如前所述，Ca2+是细胞内重要的信号传导物质，Ca2+浓度的非线性振荡变化对突触可塑性（LTP/LTD）有极大的影响，从而影响学习和记忆的过程［10,11］。现在不妨假设：①Ca2+是突触可塑性的最初原始信号;②主要的Ca2+都是通过突触后进入NMDA受体的;③NMDA受体主要是由Ca2+流入突触后树突棘。当突触前激活并去极化时，NMDA受体电流会随之发生相应变化。

   
　　则建立模型如下：
   
　　Sij=λF(［Ca2+］)i-μJ(λRi)(3)
   
　　其中，λ是突触联系系数，F(［Ca2+］)i 表示突触i下的Ca2+浓度水平。显然，F(［Ca2+］i)∈［Fmin(［Ca2+］)a),Fmax(［Ca2+］b)］，并且F(［Ca2+］i)一般为非线性函数。故不难理解，ΔSi=Fmax［Ca2+］b-Fmin［Ca2+］a当dt时间内，Ca2+浓度发生变化，钙信号必然通过NMDA受体通道，即而引起下游蛋白级联反应。那么我们认为在时间内，NMDA受体电流会发生如下的变化，建立数学模型［12,13］如下：
   
　　INMDA(ti)=U0GNMDA［Ifθ(t)e-t/τf+Isθ(t)e-t/τs］M(V)（4）
   
　　Ca的动力学方程即可以表示为：
   
　　d［Ga(t)］dt=INMDA(t)-(1τCa)［Ca(t)］-D(t)（5）
   
　　其中，θ(t)表示随t时间变化的函数，τf和τs分别表示时间常数，D(t)表示电流通过NMDA受体衰减的部分，M(V)是电压依赖性的可塑性变化。由上述方程可知，在一定刺激条件下，当［Ca2+］随时间发生振荡变化时，INMDA(t)必然发生变化，从而引起M(V)的变化。导致Si j在［Smin,Smax］中发生变化，这种变化依赖于刺激前后不同的时间间隔，可能导致LTP，也可能导致LTD，而这正是电生理中STDP（spike timing dependent plasticity）的数学理论基础。

　　2.3  建立Ca2+振荡变化后致BCM理论可塑性变化的数学模型
   
　　设θr=Smax-Smin,即θr是突触后活动的阈值，由它决定突触联系系数是增加还是减少。则引起已有的BCM理论［12］的数学模型中的可塑性发生变化：
   
　　τdλdt=YX(Y-θi)

　　X=?δ(xi)

　　Y=?φ(yi)（6）
   
　　其θi中表示突触变化情况。Y是突触后神经元的信号输出，X是突触前神经元的输出也是突触后神经元的输入，τ是常数，λ是突触联系系数。当θi=θr时候，即达到了突触活动的阈值，由它决定突触联系系数是增加还是减少。如果θi是固定的，BCM学习律也是最不稳定的。反之，θi若是可以调节的，情况将会发生巨大的变化。BCM学习律中假定θr可变，而且比输出值Y还快，则BCM学习律会很稳定。
   
　　综上数学模型，Ca2+浓度的振荡变化和突触可塑性密切相关。当突触前或突触后受到刺激时，Ca2+浓度会在很短的时间内发生振荡变化，通过信号级联放大，从而引起突触活动的巨大改变，甚至引起LTP/LTD发生反转，进而对学习记忆产生重要影响。3  讨论
   
　　突触后钙信号是LTP 和LTD 的共同重要诱因，CaMKⅡ和CaN是突触后直接感受钙信号的两种酶［11］。而CaMKⅡ特有的结构特性和自身磷酸化反应机制决定了其对钙频率和钙浓度的双重依赖性：在CaMKⅡ与Ca2+和CaM发生反应的的起始阶段依赖其浓度，之后由于CaMKⅡ特有的自身磷酸化反应机制使得它在强钙信号消失后仍继续保持活性，使得继续进行的磷酸化过程伴有部分的非钙依赖机制。这样就会导致突触联系增强/减弱后长时间保持相对稳定。
   
　　可见，Ca2+浓度随时间振荡变化的特性对突触联系产生巨大影响，引起神经细胞突触可塑性发生很大变化，从而对学习记忆产生深远的影响。本研究用数学模型模拟了这种变化对突触可塑性的影响，尤其是阐明了对电生理实验中STDP和BCM理论中的突触可塑性的影响，从而深刻理解Ca2+浓度变化和下游受体信号的关系，为进一步从分子角度研究Ca2+如何在细胞膜和细胞内部运动变化；钙信号在下游通路通过NMDA受体后如何改变其门控性质；钙信号同其他调节信号的相互作用；下游的信号通路如何反馈影响钙信号调节等提供新思路［14］。同时，综合运用数学模拟和电生理实验技术也为深层次研究学习和记忆的生理、生化机制提供新视角。

【】
  　　1 Berridge MJ.Elementary and global aspects of calcium signaling.Journal of physiology,1997,499(2):291～306.

　　2 Berridge MJ.Neuronal calcium signaling.Neuron,1998,21(1):13～16.

　　3 郜志英,陆启韶.神经元钙振荡的非线性动力学研究.动力学与控制学报,2007,5(2):97～104.

　　4 Pancea CS.Theoretical aspects of calcium signaling. Ph.D　Dissertation,Emory University,2001.

　　5 Meldolesi J and Pozzan T. The heterogeneity of ER Ca2+ stores has a key role in non muscle cell signaling and function. Journal of Cell Biology,1998,142(6):1395～1398.

　　6 Robert C.Malenka and Mark F.Bear. LTP and LTD:An Embarrassment of Riches.Neuron,2004,22:5～21.

　　7 Somogyi R,Stucki J W. Hormone induced calcium oscil lations in liver cells can be explained by a simple one pool model.J Biol Chem,1991,266:11068～11077.

　　8 欧阳楷,邹睿,刘卫芳.基于生物的神经的理论框架－神经元模型.北京生物医学工程,1997,16(2):93～101.

　　9 应阳君,黄祖洽.细胞钙振荡对周期信号的相应和胞间同步.物理,2001,18(5):412～416.

　　10 王开发,樊爱君.学习记忆的数学模型分析.行为医学,2000,9(6):474～475.

　　11 董爱荣,苏永春,谭小丹,等.介导LTP和LTD的突触后生化网络建模与仿真研究.中国医学物杂志,2005,22(2):456～459.

　　12 Bienenstock,E.L.,Cooper,L.N.&Ebner,F.F. A physiological specificity and binocular interaction in visual Cortex.J.Neurosci,1987,2:32～48.

　　13 Harel Z.Shouval,Mark F.Bear,and Leon N Cooper.　A unified model of NMDA receptor?dependent bidirectional synaptic plasticity.PNAS,2002,99(16):10831～10836.

　　14 Mark.F.Bear. Bidirectional synaptic plasticity:from theory to reality. Phil.Trans.R.Soc.Lond.B,2003,358(1432):649～655.