马来酸伊索拉啶口腔崩解片的研制

         作者：黄云，王珏，王文喜，蔡燕

【关键词】  口腔崩解片;改进单纯形法;伊索拉啶

　　［摘要］目的: 研究马来酸伊索拉啶口腔崩解片的最佳处方和工艺。 方法: 选用微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，通过湿法制粒压片制备，以体外崩解时间为指标，采用改进单纯形法优化处方，并测定体外和人体口腔内的崩解时间及体外溶出度等质量评价指标。 结果: 按照优选处方制得的口腔崩解片的体外崩解时间为（9.30±1.06）s，人体口腔内的崩解时间为（53.86±7.43）s，体外释放迅速，5min之内释放近70%。 结论: 本研究所得的处方和工艺可以制备性能优良的伊索拉啶口腔崩解片。
　　
　　［关键词］ 口腔崩解片;改进单纯形法;伊索拉啶
    
　　Preparation of orally disintegrating tablets of irsogladine maleate
         
　　［Abstract］ Objective:To develop the optimal formula and preparation for orally disintegrating tablets of irsogladine maleate.Methods:Microcrys-taline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were employed as disintegrants.The tablets were prepared by wet granulation compres-sion method，and the optimal formula was obtained by modified simplex method according to disintegrating time in vitro.The properties of the tablets，such as the time of disintegrating both in vitro and in mouth，and of the dissolution in vitro were determined.Results:The tablets prepared with the optimal formula disintegrate within（9.30±1.06）seconds in vitro，while（53.86±7.43）seconds in mouth.Irsogladine was dissoluted so quickly from the tablets that it almost reached70%within5minutes.Conclusions:The preparation and formula presented in this article brings a promising future in orally disintegrating tablets with favorable properties.
   
　　［Key words］Orally disintegrating tablets;Modified simplex method;Irsogladine
      
　　口腔崩解片是近年来迅速起来的新型口服速释制剂，不需用水或只需少量水就可在口腔中迅速崩解成细颗粒，与普通的固体口服制剂相比，具有吸收快、生物利用度高、服用方便等优点，尤其适合于有吞咽困难的老人和小孩等患者［1］ 。
   
　　马来酸伊索拉啶是一种高效的胃粘膜保护剂，通过增加胃粘膜内的环磷酸腺苷含量，强化胃粘膜上皮细胞的连结，稳定胃粘膜细胞而发挥细胞防御作用，具有疗效好、剂量小、毒性低、不良反应少等优点［2］ 。该药于1989年在日本上市，1993年我国卫生部批准进口。目前的剂型有注射剂、片剂和胶囊，本文将其制成口腔崩解片，以增加病人的顺应性。

　　1 实验材料
   
　　1.1 药品和试剂
    
　　马来酸伊索拉啶（浙江万马药业有限公司）;甘露醇（上海政翔化学试剂研究所）;阿斯帕坦（上海运宏化工有限公司）;聚维酮K30（PVP）、微晶纤维素（MCC）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）均购自湖州展望化学药 业有限公司;其它试剂皆为分析纯。

　　1.2 仪器
    
　　AR-1140型分析天平（美国Ohaus公司）;ZDY8-重型压片机（远东医药器械有限公司）;ZRS-8G智能溶出仪（天津大学无线电厂）;YPJ-200B片剂硬度计（上海黄海药检仪器厂）;FT-2000片剂脆碎度检查仪（天津大学无线电厂）;Helioγ紫外可见分光光度计（美国热电公司）。

　　2 方法和结果
   
　　2.1 口腔崩解片的制备
    
　　称取处方量的马来酸伊索拉啶、甘露醇、碳酸氢钠和内加的MCC、L-HPC，混合均匀，加入处方浓度的PVP乙醇溶液，制湿颗粒，55℃烘箱干燥，整粒，加入柠檬酸、阿斯帕坦、硬脂酸镁及剩余的MCC和L-HPC，混合均匀后压片，片重为0.2g，片剂径向抗张强度为3.0kg。
    
　　2.2 单纯形优化法筛选优化处方
    
　　根据预实验结果及资料，选定MCC含量、L-HPC含量、PVP乙醇溶液浓度、内外加比例为因素，采用改进的单纯形优化法进行处方筛选。用均匀设计表U 5 （5 4 ）构造初始单纯形，布点情况见表1。
    
　　表1 初始单纯形安排（略）
    
　　以制得片剂的体外崩解时间为响应值，按以下公式新试验点:
   
　　［新试验点］=1+G n∑  n=1i=1i≠j  ［单纯形各点］-G［最坏点j］
   
　　式中n为优化的因素数;j为单纯形中的最坏点，G为单纯形推进系数。具体推进过程如下:根据初始单纯形的实验结果，舍去最坏点，取G=1进行反射确定一个新试验点（称反射点），测得反射点的响应值，如果反射点的响应值优于先前单纯形中的各点，则取G=2进行扩大，确定一个新试验点（称扩大点），倘若扩大点的响应值比最好点还好，则扩大成功;倘若不如最好点，但优于其它各点，扩大失败，取反射点组成新的单纯形;如果反射点的响应值优于最坏点，但不如其余各点，取G=0.5进行收缩;如果反射点的响应值更不如最坏点，则取G=-0.5进行内收缩，如此反复进行，直至确定最优处方［3］ 。

   
　　单纯形各点推进结果见表2。从表2可见，经过13次实验后，虽然未看到响应值的收敛，但所得片剂的体外崩解时间仅为9.16s，完全符合实验要求，故停止推进。
    
　　表2 改进单纯形优化试验的条件和结果（略）

　　2.3 脆碎度测定
    
　　按照药典附录方法，取新制药片32片，去除粉尘后精密称重，置于片剂脆碎度检查仪的圆筒中，转动100次，取出观察碎裂片情况，并去除粉尘，精密称重，片重损失率。结果发现片剂依然完好，无断裂、龟裂及粉碎现象，片子失重率0.048%，说明脆碎度优良。
    
　　2.4 体外崩解时间
    
　　采用自制崩解装置（见图1），将药片置于吊篮中，放于750mL、37℃的蒸馏水中，搅拌桨的转速为100r.min，吊篮底部为10目不锈钢筛网。从吊篮进入液面开始计时，用秒表测定颗粒完全通过网的时间即为崩解时间［4］ 。测定6片，其崩解时间为（9.30±1.06）s，说明体外崩解性能优良。
 
　　图1 体外崩解装置示意图 （略）

　　2.5 人体口腔内崩解时间
    
　　选6名健康志愿者，将药片置于舌面（舌面不动），用秒表记录片剂完全崩解的时间。结果表明，6名志愿者口腔内的崩解时间为（53.86±7.43）s，且口感良好无明显的砂砾感。

　　2.6 溶出曲线
   
　　2.6.1 标准曲线的绘制  取20mg马来酸伊索拉啶，精密称定后置于100mL容量瓶，加蒸馏水至刻度，充分溶解后，精密移取0.5、1、2、3、3.5、4mL于10mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度，混合均匀，在283nm处测定吸光度，以吸光度对浓度作图，求得标准曲线方程为:A=0.0122C-0.0012，r=0.9999。
    
　　2.6.2 溶出度测定  采用药典第三法，用250mL蒸馏水作为释放介质，转速为50r.min。取药片6片分别称重后，投入溶出杯，分别于2、5、10、15、30min取出溶出介质10mL（同时补加等体积的空白介质），迅速过滤，取续滤液测其吸光度，代入标准曲线方程求得浓度，按下式计算溶出百分率:C n ×250+∑ n i=1 C i-1 ×10每片标示量 ×100%。结果见图2。从图2中可看出，该片的体外释放非常迅速，5min之内释放近70%，说明该制剂具有较强的速释作用。
 
　　图2 马来酸伊索拉啶口腔崩解片体外溶出曲线（n=6）（略）

　　3 讨论
    
　　口腔崩解片的制备工艺主要有冷冻干燥技术、固态溶液技术、闪流（flashflow）技术、喷雾干燥技术和直接压片工艺［5］ 。在FDA批准上市的口腔速崩制剂中，采用的方法主要是冷冻干燥法（Zydis法）和直接压片法。直接压片法虽操作简单，但对生产设备和辅料要求较高，其他制备方法都涉及许多专利问题。本研究尝试了湿法制粒压片工艺制备口腔崩解片，可降低对辅料流动性和设备的要求，更适合我国片剂生产实际。
   
　　口腔崩解片中崩解剂的选择最为重要。MCC为优良的填充剂和崩解剂，亲水性强，水分子易进入片剂内部破坏微晶之间的氢键，使片剂迅速崩解，但溶胀性差;而L-HPC吸水溶胀性强，两者合用取得了较好的崩解效果［6］ 。本研究还采用了少量碳酸氢钠和柠檬酸作为泡腾崩解剂，以提高崩解效果并改善口味。
   
　　改进单纯形法是1965年Janelder等提出来的，它是在基本单纯形法的基础上引入了反射、扩大、收缩与整体收缩规则，变固定步长为可变步长，较好地解决了优化速度与优化精度之间的矛盾，是一种简便而高效的连续最优化方法［3］ ，本研究用该法优选得到了崩解性能良好的口腔崩解片处方组成。

　　:
    
　　［1］王文喜，翟建峰，黄 云，等.阿司匹林口腔崩解片的研制［J］.新药杂志，2005，14（8）:1014-1016.
   
　　［2］孙晋瑞，李晓英，胡 军.马来酸伊索拉啶的研究概况［J］.山东医药，2003，22（6）:27-29.
   
　　［3］李铁福，袁 波，宋继侠.用改进单纯形最优化方法确定复方含氯消毒剂的组成［J］.沈阳药科大学学报，1997，14（4）:247-249.
   
　　［4］Hisakadzu S，Yunxia B.Preparation evaluation and optimization of rapidly disintegrating tablets［J］.Powder Technology，2002，122（3）:188-198.
   
　　［5］柯 学，王小琼，平其能.口腔崩解片及其制备技术进展［J］.中国药学杂志，2005，40（11）:801.
   
　　［6］贺建昌，张建春，蒋雪涛.新型口服固体速释制剂―口腔速崩片［J］.药学实践杂志，2000，18（3）:151-153.