利钠肽与心力衰竭
【关键词】 利钠肽；心力衰竭
随着对心力衰竭（简称心衰）发病机制和病理生理研究的逐步深入，神经体液在心衰发生中的作用受到广泛重视。利钠肽（natriuretic peptide）就是近年来倍受关注的因子之一。
1 利钠肽的分类及生物学特性
1.1 心房利钠肽（antrial natriuretic peptide，ANP）
ANP是一环状28个氨基酸多肽，正常主要在心房合成，以126氨基酸前激素（proANP1?126）储存在心房颗粒中，分泌后proANP1?126被丝氨酸蛋白酶分解为N末端片段（由98个氨基酸组成）和等摩尔的具有生物活性的ANP，两片段均存在血浆中，N末端片段（N?ANP）被认为具有ANP活性，ANP经水解和特异受体作用被迅速从循环中清除，N?ANP似乎具有更长半衰期，并且检测更稳定，这样，可以从血浆N?ANP来判断心脏ANP的分泌。
在心衰和心脏容量超负荷时，ANP和前激素N?ANP分泌均增多，是由于张力增加和心房壁受牵拉导致心脏激素系统活化所致。ANP水平与左心房压力密切相关。尽管正常成年心室组织几乎不产生ANP，但在胎儿和新生儿心室组织以及肥厚的心室可发现ANP。甚至ANP水平可能与心脏移植后的中到重度排斥反应有关，在人心脏移植后血ANP和BNP水平升高。心肌炎时亦发现ANP和BNP水平升高。
动物实验发现，输注小剂量ANP可使血压和外周血管阻力降低，但大剂量时使外周血管阻力升高，提示具有压力感受器相反的调节活性。ANP降低外周血管的交感张力和迷走神经传入活性的阈值，抑制伴随心脏前负荷降低所致的血管收缩和心动过速，这一作用有助于维持一稳定平均动脉血压。转基因鼠具有过度表达编码ANP或BNP基因，其利钠肽水平与正常鼠比较升高10倍，心脏收缩压较对照降低20～30 mm Hg。
在肾脏， ANP和BNP提高肾小球滤过， 阻止钠的重吸收，引起利钠利尿，ANP也引起血管平滑肌松驰，进而导致心室前负荷和血压降低。即使在心室充盈压很低情况下，ANP可通过抑制交感神经活性影响自主神经。ANP可破坏肾素?血管紧张素?醛固酮轴：输注ANP不仅可直接降低肾素、醛固酮的分泌，而且通过抑制血管紧张素Ⅱ的刺激作用间接减少醛固酮的释放。在肾皮质集合管，ANP对抗抗利尿激素作用而抑制水的运输，在内层髓质集合管，ANP通过刺激cGMP的生成阻止钠的吸收。
在大脑，ANP产生于脑组织内并在局部起作用，血浆ANP透过血脑屏障进入脑组织。输注内皮素（ET）、抗利尿激素和去甲肾上腺素可引起培养的下丘脑细胞释放ANP，而输注血管紧张素Ⅱ却不能。ANP可直接作用于大脑抑制促肾上腺皮质激素和抗利尿激素的释放，这些作用显示在控制体液和电解质平衡上，中枢和外周的调节是协调一致的。ANP对大脑的中枢作用甚至包括降低交感神经张力，可能通过增强压力感受器到神经核束的信号调节。因为A型利钠肽受体主要分布于第三脑室周围，受体可在中枢和周围与ANP结合，调节口渴中枢和盐的摄取。ANP和BNP基因转录以心肌细胞生长为特征，并直接负责胚胎心脏细胞增殖，以及在心肌肥厚时的营养增加。
1.2 B型利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）
BNP是在病理生理状态下由心室产生的一种心脏神经激素，可提高左室重量，降低射血分数。BNP最初是一含134个氨基酸肽链，被称为preproBNP，preproBNP被分解为proBNP和26个氨基酸序列单肽，108个氨基酸序列的proBNP被成队碱性氨基酸蛋白酶分解形成有活性的BNP77?108和无活性的N末端proBNP1?76蛋白（NT?proBNP），NT?proBNP从肾脏排泄，半衰期2 h，BNP半衰期22 min。BNP首先是从猪脑提取物发现，在人脑中也存在，但较人心室水平低得多。业已发现编码BNP的基因位于1号染色体上，与ANP基因前后排列，两个重要基因仅相隔8 kb。
与ANP的作用相似，BNP具有心血管和肾脏作用。BNP通过降低心脏前负荷而降低血压，心脏前负荷降低继发于血管内液体移向血管外，将增加静脉容量，这有助于引起利钠反应，从而降低细胞外液体容量。这后一效应由直接作用于肾脏系统和抑制RAAS轴所介导。与ANP一样，BNP通过多种机制降低外周血管的交感张力，如抑制儿茶酚胺的释放，抑制中枢神经系统交感传出，抑制抗利尿激素和ET?1，缓冲压力感受器，降低迷走神经传入活性阈值，抑制心动过速和血管收缩反射。
当给人体输注BNP超过正常血浆浓度时将出现利钠和利尿（这种作用不受血压变化的影响），血浆肾素和醛固酮浓度降低，并同时抑制血管紧张素Ⅱ引起的醛固酮分泌。药物HS?142?1为利钠肽竟争性拮抗剂，与A和B受体结合，阻断利钠肽的利尿作用，提高周围血管张力，增加血浆肾素、醛固酮和儿茶酚胺水平。尽管ANP、BNP和CNP都可在大脑产生，大脑以外产生的BNP却不能透过血脑屏障，大脑局部产生的BNP的作用可加强身体其他部位BNP的作用，如血浆BNP抑制水、盐摄取效应可被中枢神经系统加强。BNP已广泛应用于临床成人患者，心力衰竭时BNP水平升高与发病率和病死率直接相关，BNP的检测有助于区别呼吸困难患者的病因，是肺源性如慢性阻塞性肺部疾病，还是心源性如失代偿性心力衰竭。在心脏收缩功能不全和舒张功能不全时BNP水平都升高。
Morita及其同事证实急性心肌梗死时BNP水平显著升高，并推测BNP可反映左室功能不全程度，但在透壁心肌梗死后1～4 d检测BNP也与病死率增加的危险有关，而与左室功能无关。在非ST段抬高的心肌梗死也有BNP水平升高，这对识别心力衰竭患者死亡高度危险性很重要［1］。心肌缺血和不稳定心绞痛可导致BNP水平升高。在许多成人原发性高血压和左室肥厚患者BNP水平升高。对需要左室辅助装置患者BNP水平变化进行评定发现，植入左室辅助装置后BNP水平降低。在接受心脏移植病人BNP水平也升高，这些BNP水平升高可能是移植心脏功能适应的佐证。最后，有建议将检测BNP水平作为老年患者左室收缩功能不全的生化筛查指标，但还未被广泛接受。
在健康婴幼儿和儿童，出生后血浆BNP水平很快升高并达峰值，3个月时缓慢达到成人水平。生后不久，过渡期循环的改变，导致左室容量增加并诱导BNP的合成。测定血浆NT?proBNP在人群的范围从新生儿到青年健康人群和心力衰竭患者，在对照人群，NT?proBNP正常范围是150～430 fmol/mL。测定心力衰竭儿童NT?proBNP显示其升高超过正常水平，且其升高可反映心衰症状严重程度［1］。而且，没有心脏疾病的男性血清BNP水平比女性高，老年人群较中年人群明显升高。BNP的变化没有昼夜。
在其他疾病情况下也对BNP进行了评价，杜兴肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy）患者常规检测BNP水平，Kawamura和Wago认为BNP水平是川崎病有用的生化指标，并发现川崎病急性期BNP水平升高，恢复期降低，当BNP值超过50 pg/mL，且与异常心电图改变相关时，被认为是心肌炎的指标。最近，在经导管关闭房间隔缺损前检测ANP和BNP水平显示，介入前二者水平升高，成功堵闭缺损后二者降至对照组病人基础水平［2］。
血浆BNP也可作为原发性肺动脉高压和其他右室功能不全时的预后预测因子，这些病人BNP水平超过正常，特别是随访中BNP水平升高与病死率的增加相关。BNP水平升高与肺动脉高压病人右室功能不全成正比，并被作为原发性肺动脉高压病人血管扩张剂治疗效果的判断指标。与左室收缩和舒张功能衰竭时一样，右心衰竭时BNP也升高。
Hasegawa和同事发现，肥厚性心肌病患者血清BNP水平较正常病人高，因梗阻和舒张功能不全，BNP在心室肌细胞水平的表达可能增加，Hayakawa及其同事对儿科接受阿霉素治疗的肿瘤病人评价ANP和BNP水平发现，其水平在左室功能不全病人显著增高。据此推测，检测血清ANP和BNP水平可能更早监测到继发于化疗药物引起的心脏损害。
在先天性心脏病方面的资料十分有限，有一些孤立的病例报道和少量研究评价BNP在单心室的生价值，这些研究提示对容量超负荷心脏进行第一次姑息手术（如Blalock?Taussig 分流）导致BNP产生增多，第二次姑息手术减轻心室负荷（如Glenn吻合），结果BNP值在正常范围。类似的结果也见于接受腔肺血管连接（如Fontan手术）病人。
Yoshimura及其同事证实在手术后早期，Fontan手术组病人ANP和BNP水平明显降低，提示腔肺血管连接抑制这些激素的释放。在需要心肺分流心脏手术的儿童BNP和醛固酮升高，术后即降低。恰当应用BNP作为有价值的临床诊断指标依靠生物检测的快速和敏感。2000年美国食品和药品管理局通过床旁检测衡量BNP水平，多国研究证实对呼吸困难病人心力衰竭的诊断非常有效。2002年美国食品和药品管理局通过NT?proBNP全套定量检测，它在准确判断和预测成人和儿童心力衰竭的作用尚待进一步阐明。
1.3 C型利钠肽（CNP）
利钠肽家族第三个成员是1990年首先发现，与BNP一样，CNP也是从猪脑中分离，它与BNP和ANP的结构不同，主要表达在中枢神经系统和血管而不是心脏，CNP主要在局部起作用。已鉴别出两段单独的CNP分子，一段22个氨基酸蛋白质和一段53个氨基酸蛋白质，两者均来自一前C型前体，但是22个氨基酸蛋白质比53个氨基酸蛋白质更具潜力，且前者在中枢神经系统、垂体前端、肾脏、血管内皮细胞和血浆的浓度更高。
与CNP相互作用的B型受体遍布中枢神经系统，主要分布在下丘脑和大脑其它区域，在这里利钠肽抑制精氨酸加压素的释放，并刺激交感神经。与ANP和BNP相比，CNP没有明显的循环激素功能，它在血管局部起血管扩张剂和血管内皮细胞增殖抑制剂作用，并在中枢神经系统具有许多作用。检测心力衰竭时CNP水平发现与健康对照没有区别。
2 BNP的治疗作用
根据BNP的作用推测输入合成BNP可能对治疗失代偿心力衰竭有益。从大肠杆菌获得的重组人BNP的静脉用奈西立肽（nesiritide）为治疗失代偿心力衰竭的第一个新药，心力衰竭患者输注奈西立肽后导致有益的血流动力学改变，包括动静脉和冠状血管扩张（cGMP介导）、抑制RAAS和交感神经系统和提高钠的排泄。
奈西立肽研究组的研究人员评估了合成BNP输注后的效果，在对照研究中比较奈西立肽的使用与标准静脉制剂结果显示，输注合成BNP后导致右房压、血管收缩压、全身血管阻力和肺毛细血管楔嵌压均降低，并呈剂量依赖性，也出现心脏指数的提高和心率的改变，但没有统计学差异。总的临床状况改善在低剂量和高剂量组分别达60%和67%，而安慰剂组仅为14%（P<0.001）。低剂量和高剂量组呼吸困难显著改善，分别达56%和50%，与安慰剂组比较（P<0.001），疲乏症状在两组输注合成BNP后明显降低，两组血浆醛固酮水平显著降低，血浆去甲肾上腺素水平无明显改变。在输入奈西立肽的病人，使用利尿剂明显减少。奈西立肽也与其他药物治疗进行比较。在成人慢性心力衰竭需要静脉治疗失代偿心力衰竭，低剂量和高剂量输入奈西立肽使6个月病死率、再住院发生率均降低。PRECEDENT试验评估奈西立肽和多巴酚丁胺治疗急性失代偿心力衰竭发现，尽管多巴酚丁胺具有重要变时性和预防心律失常作用，奈西立肽可降低室性异位心律，并不增加心率。在血管扩张剂治疗急性充血性心力衰竭试验（VMAC），奈西立肽与安慰剂组、静脉硝酸甘油进行比较，研究者发现奈西立肽较静脉硝酸甘油能更有效改善血流动力学（通过监测3 h和24 h肺毛细血管楔嵌压）。奈西立肽也用于治疗难治性肺动脉高压，在一病例报告中，患者接受最大剂量多巴酚丁胺、米力农（milrinone）和硝普钠（nitroprusside）治疗，加用奈西立肽后，肺动脉压、肺动脉跨瓣压差和肺血管阻力显著下降［3］。
总之，利钠肽激素作为心衰时的反馈调节机制起着有益的作用，心衰时交感神经系统、RAAS的激活，细胞因子和其他炎症标志物（如内皮素和抗利尿激素等）的释放，可引起严重病理生理反应。随着对心衰时多种神经激素标志物作用的阐明，将对儿童心衰的防治策略产生影响。
【】
［1］ Mir TS, Marohn S, Laer S, et al. Plasma concentration of N?terminal pro?brain natriuretic peptide in control children from the neonatal to adolescent period and in children with congestive heart failure ［J］. Pediatrics, 2002, 110: e76.
［2］ Muta H, Ishii M, Maeno Y, et al. Quantitative evaluation of the changes in plasma concentrations of cardiac natriuretic peptide before and after transcatheter closure of atrial septal defect ［J］. Acta paediatr, 2002, 91: 649?652.
［3］ Bhat G, Costea A. Reversibility of medically unresponsive pulmonary hypertention with nisiritide in a cardiac transplant recipient ［J］. ASAIO J, 2003, 49: 608?610.
