糖尿病性黄斑水肿的研究进展
【摘要】 糖尿病性黄斑水肿是视力受损的主要原因之一。其发病机理推测是视网膜内、外屏障的破坏以及细胞因子的作用。激光仍然是目前最广泛使用的治疗方法,临床上一直探索其更有效的治疗方法,玻璃体腔注射糖皮质激素、碳酸酐酶抑制剂的应用等治疗措施目前被广泛采用,需进一步观察研究。
【关键词】 糖尿病性黄斑水肿 光凝固术 曲安奈德
Study advances of diabetic macular edema
Abstract Diabetic macular edema is the major aetiology for visual acuity. Their pathogenesis maybe is the interior or external shield destruction and cytokine role. Laser therapy is the generally practical treatment approached yet. People never abandon searching for the further effective therapia in clinical. The therapeutic measure such as glucocorticosteroid inject into the vitreous cavity and the use of carbonic anhydrase inhibitor has widespreadly used, which need to investigate further more.
· KEYWORDS: diabetic macular edema; photocoagulation; triamcinolone acetonide; review literature
0引言
随着传染性眼病的明显减少、人均寿命的延长和饮食结构的变化,我国及世界范围内糖尿病及其眼部并发症日益增多,预计在未来数年内,糖尿病性黄斑水肿(DME)会是视力受损的主要原因[1]。因此需要对糖尿病性黄斑水肿的研究特别是其治疗进展有正确的认识。
1流行病学
比较权威的报道表明[2]：糖尿病黄斑水肿的发生率在青年型糖尿病(1型)人群中为82%,在成年型糖尿病(2型)人群中胰岛素治疗者与非胰岛素治疗者的发病率分别为84%和29%。黄斑水肿发生率与血糖控制水平有关,与患者糖尿病视网膜病变的严重程度也有关,视网膜病变越重,发生率越高。
2发病机制
尽管多种的机制被提出,但是其确切的病理生理机制还不是很清楚。(1)血-视网膜屏障破坏学说：该学说认为视网膜或玻璃体因子产生的紧密连接中的角蛋白被破坏,毛细血管内皮细胞、色素上皮细胞的经内皮血管转运功能失常,改变了视网膜血管的渗透性,从而导致水、电解质的消极渗漏和视网膜的增厚。(2)组织水肿(Starling理论)学说:在糖尿病状态下视网膜组织缺氧,视网膜血管周细胞发生凋亡,血管发生自身调节性扩张。毛细血管血压难以维持稳定,血液成分渗出,组织水肿。(3)细胞因子表达学说：血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达增强,通过破坏细胞间紧密连接和细胞吞饮作用导致血管内皮细胞增殖和血管渗漏。白介素-6(IL-6)表达增强，IL-6为多功能的炎症细胞因子,所诱导的炎症反应通常伴有血-眼屏障和血-视网膜屏障的破坏。ICAM和CD18表达降低,减少白细胞与内皮细胞间的黏附增加,使DR早期的内皮损害增多。环加氧酶-2(cox-2)和肿瘤坏死因子α（TNF-a）的表达增强,激活白细胞表面的整合素黏附分子,诱导白细胞与内皮细胞间的黏附以及糖尿病性血管病变的进展。CD105和血管紧张素Ⅱ的过分表达,有研究报道二因子表达可诱导糖尿病性黄斑水肿[3]。
3诊断
3.1临床诊断 糖尿病性黄斑水肿是指视网膜增厚累及黄斑中心1PD范围。(1)临床显著性黄斑水肿(CSME)是具备以下情况一项或一项以上：黄斑中心500μm范围内有视网膜增厚,黄斑中心500μm范围内有硬性渗出伴有邻近视网膜增厚,至少1PD面积的视网膜增厚,部分位于黄斑中心1PD范围内。(2)弥漫性糖尿病黄斑水肿是指两个或两个以上PD面积的视网膜增厚,并累及黄斑中心无血管区。
3.2影像学诊断 有多种检查可以对黄斑水肿做出诊断,包括眼底血管荧光造影、多焦视网膜电流图等,但以上检查均不能对水肿的程度给予定量分析。光学相干断层扫描(OCT)的出现为黄斑疾病的形态学检查提供了活体检测的方法,能够观察视网膜各层并进行定量测量。OCT可以准确的显示和预测DME的变化。最新研究显示OCT和多焦视网膜电流图的联合使用,可以对DME的判定和评估提供客观的标准。而Woong等[4]研究证明OCT和荧光血管造影术二者相结合可更有效的了解糖尿病黄斑水肿的解剖和生理功能。
4治疗
4.1激光治疗 光凝固术机制是通过清除异常的视网膜色素上皮细胞,促进新生细胞的生长,重建视网膜外屏障；同时通过对黄斑区渗漏的微血管瘤及毛细血管光凝,使视网膜血管自动收缩及终止渗漏,促使水肿消退,改善视网膜的内屏障[5,6]。权威研究报道：激光治疗可使由糖尿病黄斑水肿引起的视力丧失减少50%,黄斑水肿的激光治疗仍然是目前最有效的治疗方法。黄斑水肿的光凝治疗包括:(1)氩离子绿光。氩绿激光不能穿透混浊的区光间质,使眼底达不到有效的治疗,且可产生热效应,损伤视网膜的神经纤维层。近年来不再使用氩绿光治疗黄斑水肿。而相对于基层,氩激光治疗仍被选择。(2)氪黄光。黄光穿通力强,只需很小的能量就可达到光凝效果。氪黄激光治疗糖尿病黄斑水肿疗效显著,可稳定提高视力。刘琼等[7]对临床行黄光治疗黄斑水肿,证实黄光较其他波长的激光风险小,并发症少,效果好。但黄光也可被视网膜出血中的血红蛋白吸收,如果黄斑区有出血,则治疗受到限制。(3)氪红光。穿透力强,光斑反应明显,同时不被吸收,目前广泛用于治疗黄斑水肿,效果肯定。王兰惠等[8]研究表明采用黄光与红光联合光凝治疗黄斑区水肿较重并伴有出血的病例,视力明显提高且维持稳定。
4.2糖皮质激素治疗 Jonas等[9]进行了糖皮质激素和激光治疗的对照研究,发现药物治疗后患者视力会有明显提高,而激光治疗却只能减轻组织水肿,并不能再恢复已经损害的视力。糖皮质激素作用机理：糖皮质激素可阻滞花生四烯酸的生成途径,使前列腺素生成减少，抑制白血球补充,下调血管内皮生长因子的水平,降低血管通透性,稳定血视网膜屏障,从而减轻黄斑水肿。目前的研究侧重于玻璃体腔内注射糖皮质激素—曲安奈德,其临床应用已被广泛认可。常规0 .1mL(4mg)曲安奈德，颞下方注射至玻璃体腔内。Tewari等[10]研究显示糖皮质激素的应用改善了玻璃体的可见度,可减轻黄斑水肿改善视力。而剂量上目前存在争议,Spandau等[11]研究显示玻璃体内注射曲安奈德,13mg比5mg或2mg剂量的反应要更显著和持久。Krepler等[12]研究认为玻璃体内注射曲安奈德显效性并不持久并只可持续1mo,其长期应用的有效性需要进一步观察。Jonas等[13]对Tenon囊后与玻璃体腔内注射行对比研究,结果显示Tenon囊后注射12mo后仍可以保持或提高视力。而Bonini-Filho等[14]对于中心黄斑厚度和视力的观察表明,Tenon膜下不如玻璃体内注射有效。
糖皮质激素的并发症,临床多见于注射后眼内压的升高。Reichle等[15]的临床研究证实,30%～50%的患者在注射几个月内伴有眼内压升高,并且患有眼内炎等并发症的风险增高,广泛的研究正在进一步进行中。
4.3手术治疗 适用于一些严重的弥漫性黄斑水肿或伴有视网膜增厚和硬性渗出的临床显著性黄斑水肿者。手术治疗已成为目前治疗顽固性黄斑水肿的重要手段。(1) 玻璃体切割术。手术解除玻璃体机械性牵引,同时也去除了原玻璃体腔内积聚的一些促进视网膜微血管渗漏的相关因子(如VEGF等),有效地提高眼内视网膜面的氧含量,促进微血管收缩,缓解了渗漏的发生。目前的玻璃体切除术治疗DME的临床研究都是非控制性和非随机性的。研究证实玻璃体切割术对于糖尿病的囊样黄斑水肿减轻水肿和提高视力是有效的手段,手术不仅有益于玻璃体黄斑的牵引而且有益于完全性玻璃体后部脱离[16]。(2)视网膜内界膜剥离术。Ozdemir等[17]对临床患者行(睫状体)内界膜剥离,证实从解剖学上和视觉上对于慢性的糖尿病黄斑水肿患者有益。Stefaniotou等[18]手术观察后也认为(睫状体)内界膜剥离比之玻璃体切割术有更好的预后结果。但Shimura等[19]研究认为内界膜的剥离不会提高手术后的视力。视网膜内界膜剥离术治疗糖尿病弥漫性黄斑水肿的可行性、有效性还有待于进一步的研究。
4.4其他方法 临床上其他一些方法的使用,也为医生提供了和更广泛的选择。生长激素抑制素类似物善得定可安全与有效的治疗糖尿病性黄斑水肿[20]。Campochiaro等[21]研究认为口服PKC412以100mg/d或更大些剂量,可以明显减轻糖尿病患者黄斑水肿、改善视力。Gupta 等[22]研究认为阿伐他汀能减少渗出和脂类物质的移动,可作为临床治疗糖尿病黄斑水肿的附加治疗。中药—盐酸川芎嗪可有效促进黄斑水肿吸收,缩短疗程,提高视力。
5影响因素
糖尿病眼病的研究,其影响因素也应该引起临床医生和患者的高度重视。于强等[23]研究证明:良好的心理状态是影响DR患者健康、相关生存质量的主要因素,是治疗的首要措施。糖尿病视网膜病变患者的饮食疗法、饮食近来也被予以重视[24]：术后饮食要注意补充足够的维生素,尤其是维生素Ｃ族和Ｂ族,为伤口愈合所必需;饮食中应富含锌和有利于锌吸收的维生素、柠檬酸,因锌与DNA、RNA和蛋白质合成有关,伤口的愈合需要锌的参与。
6结语
糖尿病性黄斑水肿是视力受损的主要原因。传统的治疗方法都是针对后期制定的方案,光感受器细胞的丧失多已造成不可逆的视力损害,因此早期预防、发现和治疗显得尤为重要,早期的发现需要广泛的科普知识宣传和与糖尿病有关的各科医生之间加强合作。而糖尿病性黄斑水肿分子途径的抑制为治疗提供了新的希望,目前黄斑水肿的治疗常需多种治疗方法的选择、配合以及治疗时机的确定,大规模的临床前瞻性研究还需要进行。
【参考】
1Ciulla TA, Amador AG, Zinman B. Diabetic retinopathy and diabetic macular edema pathophysiology creening and novel therapies. Diabetes Care ,2003;26:2653-2664
2安藤伸朗著.项燕译.糖尿病黄斑水肿的治疗.日本医学介绍,1996;17:87-88
3 Malik RA, Li C, Aziz W. Elevated plasma CD105 and vitreous VEGF levels in diabetic retinopathy. J Cell Mol Med ,2005;9:692-697
4 Kang SW, Park CY, Ham DI. The correlation between fluorescein angiographic and optical coherence tomographic features in clinically significant diabetic macular edema. Am J Ophthalmol ,2004;137:313-322
5 Gottfredsdottir MS, Stefansson E，Jonasson F. Retinal vasoconstriction after laser treatment for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol ,1993;115:64-67
6张伟,李君,郭秀荣,孙秀梅,魏自敏,王莉,黄显丰,胡爱平.激光光凝联合中药治疗糖尿病黄斑水肿的临床研究.国际眼科杂志,2006;6(4):913-914
7刘琼,宋燕萍,金忠秋.氪黄激光治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效观察.激光医学杂志,2003;12:240-242
8王兰惠,魏景文,陈松.氪离子黄光与红光联合治疗视网膜血管病致黄斑水肿.中国实用眼科杂志,2003;21: 28-30
9 Jonas JB, Kreissig I，Sofker A. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema. Arch Ophthalmol ,2003;121:57-61
10 Tewari HK, Sony P，Chawla R. Prospective evaluation of intravitreal triamcinolone acetonide injection in macular edema associated with retinal vascular disorders. Eur J Ophthalmol ,2005;15:619-626
11 Spandau UH, Derse M，Schmitz-Valckenberg P. Dosage dependency of intravitreal triamcinolone acetonide as treatment for diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol ,2005;89:999-1003
12 Krepler K, Wagner J，Sacu S. The effect of intravitreal triamcinolone on diabetic macular oedema. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol ,2005;243:478-481
13 Jonas JB, Akkoyun I，Kreissig I. Diffuse diabetic macular oedema treated by intravitreal triamcinolone acetonide: a comparative, non-randomised study. Br J Ophthalmol ,2005;89:321-326
14 Bonini-Filho MA, Jorge R，Barbosa JC. Intravitreal injection versus sub-Tenon's infusion of triamcinolone acetonide for refractory diabetic macular edema: a randomized clinical trial. Invest Ophthalmol Vis Sci ,2005;46:3845-3849
15 Reichle ML. Complications of intravitreal steroid injections. Optometry ,2005;76:450-460
16 Zhang W, Yamamto K, Hori S. Visual outcome and complications of vitrectomy for Diabetic Macular Edena at one-year follow-up. Int J Ophthalmol (Guoji Yanke Zazhi) ,2005;5(6):1097-1103
17 Ozdemir H, Karacorlu M，Karacorlu S. Serous macular detachment in diabetic cystoid macular oedema. Acta Ophthalmol Scand ,2005;83:63-66
18 Stefaniotou M，Aspiotis M，Kalogeropoulos C.Vitrectomy results for diffuse diabetic macular edema with and without inner limiting membrane removal. Eur J Ophthalmol ,2004;14:137-143
19 Shimura M, Saito T，Yasuda K. Clinical course of macular edema in two cases of interferon-associated retinopathy observed by optical coherence tomography. Jpn J Ophthalmol ,2005;49:231-234
20 Lang GE. Therapy of diabetic retinopathy with somatostatin analogues. Ophthalmologe , 2004;101:290-293
21 Campochiaro PA, C99-PKC412-003 Study Group. Reduction of diabetic macular edema by oral administration of the kinase inhibitor PKC412. Invest Ophthalmol Vis Sci ,2004;45:922-931
22 Gupta A, Gupta V, Thapar S, Bhansali A. Lipid-lowering drug atorvastatin as an adjunct in the management of diabetic macular edema. Am J Ophthalmol ,2004;137:675-682
23于强,鲁桂兰,赫元涛.影响糖尿病视网膜病变患者生存质量主要因素的研究.中华眼底病杂志,2000;16(3):141-143
24邵帅,于清海.增殖性糖尿病视网膜病变患者围手术期护理.吉林医学,2003;4:375-376
