Wegener 肉芽肿研究进展及眼部表现
【摘要】 Wegener肉芽肿（Wagener's granulomatosis，WG)是一种复杂的累及多系统的致死性疾病，对于以眼病首诊和仅有眼部表现的病例常因误诊而贻误，新的具有较高特异性的检验技术应用及药物治疗进展，大大提高了对本病的诊治水平。强调全身用药的同时要早期进行眼科干预。近年来WG的发病机制，病理生改变，诊断标准，眼部的表现及治疗的研究现状和进展进行综述。
【关键词】 肉芽肿 Wegener 眼部表现 治疗
0引言
Wegener肉芽肿（wagener's granulomatosis，WG）是一种病因不明，多系统受累而复杂的致死性疾病，中小血管（偶见大动脉）坏死性肉芽肿性血管炎为其病理特征。临床表现多样，典型性WG（glassical wagener's granulomatosis）主要累及上下呼吸道和肾，局限性WG(limited wagener's granulomatosis)局限于一个解剖学部位而未累及多系统[1]，但80％的患者最终会到肾脏。大部分以眼病首诊和只有眼部表现的局限性WG，因得不到早期诊断而贻误治疗，造成视力的永久丧失，或者出现眼部严重的并发症。更由于本病是致死性疾病，因此也降低了生存率。因此认识WG早期眼部表现具有重要的临床意义。本文就WG的发病机制，病理生理学改变，诊断标准，眼部的表现，及治疗的研究进展综述如下。
1流行病学
WG在临床上并不少见，国外已有大系列的随访研究，但国内尚缺乏对本病的认识。美国(1996)的一项流行病学调查，其发病率为十万分之三[2]，近年随着对本病认识的提高，实际发病率更高。发病与季节无关。可发生于任何种族，男性略多于女性，任何年龄都可发生，多数为19岁以上。
2发病机制
尚不清楚。遗传因素中可能与多个HLA抗原有关[3]；感染因素中金黄色葡萄球菌过敏可能较为重要[4]；多数学者认为免疫介导的损伤机制[3,5,6]可能是发病的最重要部分，WG的组织损伤是在一定的环境和遗传背景下，机体产生的异常免疫反应。近年发现，抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA）的水平与WG发病和疾病的严重程度密切相关，推测坏死性血管炎和内皮损伤是对中性粒细胞颗粒蛋白炎症和免疫反应相互作用的结果，从而引起肉芽肿性血管炎.
3临床特征
3.1全身表现 不适，发热，乏力，消瘦等常是典型性WG发病和活动时的症状。首发症状依照累及的器官不同而不同。可以一种器官，也可以多器官同时受累，临床上将WG最常累及的器官称为ELK系统，即耳，鼻，喉（E），上呼吸道，肺（L），肾（K）。少见于胃肠道，声门，气管，下尿道，生殖器，腮腺，甲状腺，肝脏。 WG累及鼻，表现鼻粘膜增厚，溃疡，鼻衄，鼻骨破坏导致鼻穿孔或鞍鼻；耳部表现中耳炎，聋，喉部表现咳嗽嘶哑，喘息等；口腔溃疡；肺部表现为咳嗽、呼吸困难、咳血，肺内多灶性阴影，常累及胸膜；肾脏受累表现为蛋白尿，血尿；神经系统表现为单一或多个颅神经麻痹；心脏受累首先表现为急性心包炎；皮肤受累可表现为紫癜，溃疡，结节，丘疹等；关节炎可表现为对称或不对称的关节游走性疼痛，关节畸形等。
3.2眼部特征 Cutter 和Blatt（1956）最先描述了WG的眼部表现[7]。28%～58％的WG眼部受累[8]，部分是由临近眶周和上呼吸道的病变蔓延而来，孤立的局限性WG是由于局部的坏死性血管炎所致。6.3%的WG以眼部受累为首发症状，其中30％的患者长期随访没有其它脏器受累[9]。不论是首发症状还是全身改变的一部分，其眼部表现没有差异[10]。眼部的任何一个部位都可能受累，包括眼球，附属器及视路。其中眼前节及眼眶最常累及。
3.2.1眼前节 表现为双眼或单眼的角膜缘浸润，逐渐发展成溃疡，向角膜中央蔓延，可引起穿孔，病变的进行缘成穿凿样，与Mooren溃疡（蚕蚀性角膜溃疡）相似[7，11]。病理表现角膜上皮和浅基质层溃疡，可见急慢性炎细胞，偶有上皮样细胞和巨细胞包绕，溃疡基底部有慢性肉芽组织[11，12]。巩膜炎也是WG常有的眼部表现形式，多为前部巩膜的结节和坏死，多靠近角膜缘。有时可见睫状体坏死性肉芽肿，认为是本病的一种特征性的表现[11，12]。
3.2.2眼眶 50％以上的眼部受累部位为眼眶。多双眼，眼球突出为最常表现。炎性假瘤，眶蜂窝织炎，伴有视神经病变是这类患者视力丧失的最常见原因。眶组织活检表现为混合性炎症，脂肪崩解，小灶性坏死，纤维化，很少表现为血管炎[13]。
3.2.3眼后节 不常见，多表现为视网膜血管炎[14]，包括播散性的视网膜炎，后部葡萄膜炎，渗出性脉络膜视网膜脱离[15－17]。
3.2.4附属器及视路 少见，眼附属器受累表现为泪囊炎，鼻泪管阻塞, 眼睑包块，坏死[18]；神经眼科疾病表现为视神经病变，继发于眶内病变、后睫状血管炎或继发于颅内病变所致的高颅压。
3.2.5眼部并发症 不同程度的视功能损害最多见，常为双眼。角膜穿孔，甚至丧失眼球。此外眼睑畸形，眼表破坏导致干眼，眶窝畸形挛缩，眼球内陷（可能是因为眶内容纤维化所致）等[19]，常继发细菌性感染，也可以由病毒引起。有报道WG经免疫抑制剂治疗发生巨细胞病毒性视网膜炎的病例，可发生牵拉性视网膜脱离，玻璃体视网膜增殖，广泛新生血管[20]。
4辅助检查
4.1实验室检查
4.1.1 ANCA试验 是目前诊断WG最敏感最特异的方法。ANCA有2种：一种是胞浆型（c-ANCA），即针对中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶（蛋白酶3）；另一种是核周型（p-ANCA），即针对髓过氧化物酶和其他溶酶体酶。有典型临床表现的WG，c-ANCA的特异性很高，阳性预告值可达98%。几乎所有活动性WG患者的ANCA检测均为阳性，其中80%-95%表现为c-ANCA，5%-20% 表现为p-ANCA。以眼部病变为首发症状的局限性WG，ANCA试验也是敏感而特异的，并可作为监测疾病的进展情况的评估指标[21]。
4.1.2常规实验室检查 无特异性,白细胞和血小板增多,血沉加快,C反应蛋白增高,正细胞正色素性贫血等。 Takwoingi等[22] 对33个患者10a的血沉结果进行回顾性分析，认为与疾病的相关性好于c-ANCA，可用于监测和判断预后。
4.1.3巨噬细胞移动抑制因子（MIF） 近来研究表明WG患者血浆中MIF水平明显升高，与临床症状和c-ANCA显著相关，可以作为一项诊断和检测指标[23]。
4.1.4抗细胞角蛋白3（cytokeratin 3,K3）抗体 Reynolds等[24，25]检测到大部分WG患者血清中含有一种针对角膜上皮细胞66－KDa的角膜上皮抗原（66－KDa corneal epithelial antigen，BCEA－A）的抗体，进一步证明是K3抗体，尤其在伴有边缘性角膜溃疡的WG中阳性率很高，认为可以作为一项早期诊断WG，并与其它角膜溃疡鉴别的指标之一。
4.2影像学检查 对WG无特异性，很难区分是普通炎症还是肉芽肿性炎症。胸部X-线：表现为肺结节，空洞，阴影等。CT扫描，可显示肺部境界清晰的病灶，眼眶炎性假瘤或鼻窦的炎性改变。
4.3病理及活检 （1）病理特征:WG典型的病理改变有3种：坏死、肉芽肿和血管炎。早期的WG包括血管的损伤和坏疽，继而演变成坏死和多核巨细胞包绕的肉芽肿。血管损伤不同于非特异性慢性炎症，后者仅有血管壁的增生，缺乏真正的血管壁损伤，而典型性WG的血管炎是累及中小血管的纤维素样坏死。（2）是否必需通过组织学检查来诊断WG目前仍有争议。多数临床医生对于具有典型临床特征和ANCA水平升高的患者,并不追求一定要有组织学检查。因活检并非总能观察到WG的典型组织学特征。而且WG病灶部位的活检结果并不是特异的,最常表现的是非特异性炎症和坏死。但活检对WG的诊断尤其是鉴别诊断仍有意义，尤其鼻咽部病灶活检显示典型的三联症阳性率较高，常提示诊断。肺部活检以坏死性肉芽肿为主，或肺泡出血伴毛细血管炎，嗜碱性坏死包绕着各种组织细胞是一种典型的组织学特征[26],肾脏活检具有多样性，可表现为新月形的肾小球肾炎[27]。
5诊断
目前尚无诊断WG的金标准，通常情况下，当任何一种器官出现典型WG表现，有典型的组织学改变及ANCA阳性既可诊断。在ANCA 应用前，1990年美国风湿病协会（ACR）制定了WG的诊断标准:①鼻或口腔炎症-口腔溃疡、化脓、鼻衄；②胸部X光异常-结节、固定渗出、空洞；③尿沉淀异常-微量血尿(红细胞>5个/高倍视野)或红细胞变形；④活检表现为肉芽肿性炎症-组织学改变表现为动脉壁或血管周或血管外(动脉或细动脉)的肉芽肿性炎症。 具有以上4项中的 2项或2项以上,就可诊断为WG,这个诊断标准的敏感性为88.2%,特异性为92%。但由于c-ANCA检验会漏诊部分患者，因此对于仅有眼或眼眶病变的局限性WG，如仅出现角巩膜溃疡，眶内包块和眼睑溃疡，如果活检表现为典型的三联症，甚至ANCA检测阴性的情况下，也可做出早期诊断[28]。
6与预后
未经治疗的WG的预后很差，90％的患者2a内死亡，通常死于呼吸衰竭或肾衰。而诊疗技术大大提高了生存率。Booth（2003年）等[29]报道5a存活率为76%，1a内死亡率为18%。终生伴随的疾患包括：慢性肾功不足（42%），依赖透析的肾衰（10%），聋（35%）,鼻畸形（28%），呼吸道狭窄（13%），盲（8%）。局限性WG预后较好。20%～46％的患者复发，大多数发生在停用免疫抑制剂1a内。主要根据病变严重程度和类型选择治疗方法。由于长时间应用免疫抑制剂和生存时间的延长，更容易出现药物毒性问题，继发感染和恶性肿瘤。
6.1药物治疗 WG主要是内科治疗。联合应用免疫抑制剂（主要是环磷酰胺，CTX）和糖皮质激素（GS），是治疗WG的首选方案也是重要进展，一般疗程不少于18mo。目前，一些新的抗肿瘤药物的出现给治疗WG带来了曙光，研究发现，使用肿瘤坏死因子多克隆抗胸腺细胞球蛋白或单克隆抗T细胞抗体治疗WG安全，有效，尤其对于难治性的WG也有较好的疗效[30]。
6.2手术治疗 在一定条件下可考虑手术治疗，主要是针对非活动期WG，目的是解除局部症状，比如鞍鼻鼻畸形可采用鼻重建术，声门下狭窄可采用激光、球囊扩张术或喉气管重建等，肾衰晚期可行肾脏移植等。
6.3眼科治疗 联合全身药物和眼科早期干预可以减轻眼部病损程度。单纯全身应用药物对于眼部并发症的改善无效。即使全身症状控制，眼部病损改善不满意。眼部治疗目的是缓解眼部的症状及并发症，针对不同类型的病变，采用局部药物治疗或手术干预。如坏死性角巩膜炎局部可使用糖皮质激素，合并感染使用抗生素，干眼使用人工泪液等。如泪道阻塞可采用鼻腔泪囊吻合术，角膜穿孔采用结膜瓣覆盖，角膜移植术，合并视力丧失为解决眼球外观可采用眼内容剜除并义眼台植入。眼眶畸形可进行整形等。
WG是一种机制不明的致死性的全身疾病，早期诊断和治疗至关重要，近年出现了一些新的检验技术和治疗方法，大大提高了对本病的诊疗水平。对于以眼科首诊和仅有眼部表现的可疑病例，眼科医生要注意鉴别，及时行ANCA检查，反复取活检，请多科参与诊治。全身药物治疗的同时，眼部也要给予药物或/和手术干预，以减轻眼部病损。
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