肝外胆道癌68例预后因素分析
作者：楼谷音，曹卫国，马韬，徐昊平，黎皓，叶正宝，奚文崎，耿梅，金冶宁
【摘要】 ［目的］ 探讨影响肝外胆道癌患者的预后因素。［方法］ 随访68例肝外胆道癌患者，根据临床资料使用单因素生存分析和Cox多元回归进行预后因素的分析。［结果］ 行根治切除术、单纯切除术和姑息引流术患者的中位总生存期（OS）分别为27个月、16个月和6个月(P=0.001)，Ⅲ~Ⅳ期和Ⅰ~Ⅱ期肝外胆道癌患者的中位OS分别为16个月和37个月(P=0.015)。Cox模型发现手术方式(P=0.001)与临床分期(P=0.037)是影响OS的独立预后因素。临床分期为Ⅰ~Ⅱ期肝外胆道癌的中位无复发生存期(RFS)显著长于Ⅲ~Ⅳ期患者(21个月 vs. 11个月，P=0.003)；术后辅助化疗者的中位RFS亦显著高于未化疗者(19个月 vs. 11个月，P=0.046)。Cox模型证实临床分期(P=0.033)与术后辅助化疗(P=0.038)是影响RFS的独立预后因素。［结论］ 手术方式与临床分期是肝外胆道癌OS的独立预后因素，而临床分期与是否行辅助化疗为影响RFS的独立预后因素。
【关键词】 胆道肿瘤
An Analysis of Prognostic Factors in 68 Cases with Extrahepatic Bile Duct Carcinoma
Abstract: ［Purpose］ To explore the prognostic factors of the extrahepatic bile duct carcinoma. ［Methods］ Sixty-eight patients with extrahepatic bile duct carcinoma were followed up. Univariate survival analysis and Cox multivariate regression were used to analyze prognostic factors from these clinical data. ［Results］ The median overall survival(OS) of the patients that received radical resection, simple resection and palliative draining operations were 27 months, 16 months and 6 months, respectively (P=0.001)，and the median OS of the patients with Ⅲ~Ⅳ stage extrahepatic bile duct carcinoma and those with Ⅰ~Ⅱ stage were 16 months and 37 months, respectively (P=0.015). Cox model found surgical procedure(P=0.001) and clinical stage(P=0.037) were independent prognostic factors of OS. Median relapse free survival(RFS) in the patients with Ⅰ~Ⅱ stage extrahepatic bile duct carcinoma was significantly longer than that with Ⅲ~Ⅳ stage(21 months vs. 11 months, P=0.003), and median RFS of the patients with adjuvant chemotherapy was significantly longer than that without(19 months vs. 11 months, P=0.046). Cox model confirmed that clinical stage(P=0.033) and post-surgical adjuvant chemotherapy(P=0.038) were independent prognostic factors of RFS. ［Conclusion］ Surgical modality and clinical stage were independent factors affecting OS, while clinical stage and adjuvant chemotherapy were independent prognostic factors affecting RFS of extrahepatic bile duct carcinoma.
Key words: extrahepatic bile ductneolpasms; surgery; adjuvant chemotherapy; prognosis
肝外胆道癌包括胆囊癌与胆管癌，胆管癌又以胆囊管开口和十二指肠上缘为界，分上段、中段和下段胆管癌。肝外胆道癌的主要方法是手术切除，但因起病隐匿，发现时往往为中晚期，手术常难以根治，复发转移率也较高，生存时间短。本文回顾性了我院2001至2004年12月收治的68例肝外胆道癌患者的临床资料，并结合随访结果，分析并探讨影响总生存期(overall survival，OS)和无复发生存期(relapse free survival，RFS)的预后因素。
1 材料与方法
1.1 临床资料
本组男性30例，女性38例；中位年龄65岁（33~81岁）；原发肿瘤部位：胆囊癌36例(52.0%)，胆管癌32例(47.1%)，其中上段胆管癌19例，中段6例，下段7例；病理组织学：按病理类型及分化程度，将高、中分化腺癌归为分化好(well differentiated)，低分化腺癌、黏液腺癌、鳞癌及腺鳞癌为分化差(poorly differentiated)；TNM分期依据UICC第5版[1]：Ⅰ期4例，Ⅱ期32例，Ⅲ期7例，Ⅳ期25例。
1.2 治疗方法
所有患者均经病理证实为肝外胆道癌，手术方式分为：①根治切除术：主要针对肿瘤局限未转移者，手术范围包括完整的胆囊切除、肝门及肝十二指肠韧带淋巴结清扫，和楔形切除胆囊床2cm的肝组织，必要时切除受累邻近脏器，如部分肝段等；上段胆管癌主要是在肝外胆管、血管骨骼化，肝方叶和尾状叶切除的基础上，切除包括肿瘤在内的相应肝叶，然后行胆肠重建；中、下段胆管癌则视肿瘤受累范围，行胆总管广泛切除或胰头十二指肠切除术。②单纯切除术：对于病人一般情况较差者，或部分急诊手术中发现的隐匿性癌患者，仅切除肉眼可见的肿瘤及邻近脏器。③姑息引流术：肿瘤侵犯邻近脏器无法切除，或腹腔内广泛转移者，多行胆管空肠Roux-en-Y吻合，或ERCP＋内支撑架，以引流胆汁，改善患者症状。
部分行根治或单纯切除术的患者，术后接受了辅助化疗3~6个疗程，方案包括：①LFHP方案（10例）：LV 200mg/m2，d1~5，5-Fu 500mg/m2，d1~5，羟基喜树碱 10mg/m2，d1~5，CDDP 15mg/m2，d1~5，每21天重复；②GP方案（7例）：吉西他滨(Gemcitabine)1 000mg/m2，d1,8,15，CDDP 75mg/m2，d1，每28天重复；③OLF方案（4例）：草酸铂(Oxaliplatin)130mg/m2，d1，LV 200mg/m2，d1~5，5-Fu 750mg/m2，d1~5，每21天重复；④单药卡培他滨(Capcitabine)方案（3例）：1 250mg/m2 bid. po，d1~14，每21天重复。
1.3 随 访
对本组病例进行12~48个月的随访，主要通过上门家访、信函、电话等方式，每半年随访1次，了解患者有无按时复查，出现复发转移的时间、死亡原因及时间等。68例患者中，63例有完整的随访资料，随访率92.6%。
1.4 统计学分析
使用SPSS 13.0软件统计分析，单因素生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank检验比较生存期的差别，并以Cox比例风险模型进行多因素生存分析。P<0.05认为差异具有统计学意义。
2 结 果
2.1 总生存期的预后因素分析
单因素生存分析证实，手术方式显著影响总生存期，根治切除术、单纯切除术和姑息引流术的中位OS依次为27个月、16个月和6个月(P=0.001，图1)，而Cox比例风险模型估计相对危险度(relative ratio，RR)为2.110(P=0.001)；临床分期是影响预后的另一显著性因素，Ⅲ~Ⅳ期和Ⅰ~Ⅱ期肝外胆道癌的中位OS分别为16个月和37个月(P=0.015，图2)，根据Cox回归估算的RR值结果，提示Ⅲ~Ⅳ期癌的死亡风险为Ⅰ~Ⅱ期者的2.32倍(P=0.037)。从原发肿瘤部位来看，胆囊癌的中位生存期27个月，高于上段胆管癌及中下段胆管癌的16个月，但单因素(P=0.241)和多因素(P=0.089)生存分析均未达统计学意义。其他临床特征，如性别、年龄、病理分化程度、有无淋巴结转移等均与预后无关(P>0.05)，详见表1。
2.2 无复发生存期的预后因素分析
本组患者中57例行根治切除术或单纯切除术，通过随访发现其中37例(64.9%)复发。单因素生存分析显示，临床分期和术后辅助化疗是影响无复发生存期的重要因素，Ⅰ~Ⅱ期胆管系统癌的中位RFS达21个月，而Ⅲ~Ⅳ期的中位RFS仅11个月，差异具有显著性(P=0.003，图3)；而术后辅助化疗者的中位RFS为19个月，亦显著高于未化疗组的11个月(P=0.046，图4)。Cox多因素回归也证实临床分期(P=0.033)和是否行辅助化疗(P=0.038)为影响RFS的独立预后因素。如表2所示，单因素及多因素生存分析均证实性别、年龄、原发肿瘤部位、手术方式、病理分化程度、有无淋巴结转移等与预后无关(P>0.05)。
3 讨 论
肝外胆道癌并不常见，根治性手术是其最主要的治愈手段。但多数肝外胆道癌起病隐匿，早期症状无特异性，确诊时常为中晚期，肿瘤浸润至浆膜或邻近脏器，甚至腹腔内广泛转移；而部分早期胆囊癌则是在开腹或腹腔镜胆囊切除术中意外发现，准备常不充分，施术时若处理不慎，极易造成复发[2]。研究影响肝外胆道癌复发及预后的因素，将有助于指导临床工作。
对于总生存期的分析显示，手术根治度是显著影响预后的因素之一，根治越彻底，预后越好(P=0.001)，而未切除者的中位生存期仅半年左右，可见积极手术，特别是根治性切除可明显改善预后，必要时可采取扩大根治术。有报道对Ⅳ期胆囊癌患者采用扩大根治术，除常规切除胆囊、胆囊床肝缘和肝十二指肠韧带淋巴结清扫外，还包括胰腺上段肝外胆管切除，胰头后及腹腔干周围淋巴结清扫，甚至肝叶+胰头十二指肠切除术等，可明显提高生存期[3]。Jarnagin等报道80例手术切除的肝门胆管癌中，62例(78%)行根治手术，其中有9例生存期超过5年，手术切缘阴性是主要的预后因素，并着重强调了肝叶切除在上段胆管癌手术中的地位；但手术范围过大并发症发生率也较高，达64%[4]，特别是胆瘘等，临床处理较为棘手，因此要充分权衡利弊，对于一般情况较差者不可勉强切除，或姑息扩大切除，而宜行引流手术，以解除胆道压力，改善肝功能，提高生存质量和延长生存期。
近年来，化疗在胆道系统癌的综合中逐渐受到重视。本研究中57例患者行根治或单纯切除术，其中24例(42.1%)采用术后辅助化疗，无复发生存期显著优于未行化疗者(P=0.038)。目前使用的化疗药物中，吉西他滨最受瞩目，Thongprasert等使用吉西他滨与顺铂治疗43例晚期胆囊癌，11例病人PR，14例MR或SD，且不良反应轻微[5]；Knox等使用吉西他滨与卡培他滨联用(GemCap方案)治疗45例肝外胆道癌患者，近期有效率(CR+PR)达31%(14/45)，SD 42%(19/45)，中位肿瘤进展时间和中位总生存期分别达7个月和14个月[6]；Cho等也以GemCap方案一线治疗无法手术切除的胆道系统癌，疗效与之近似[7]。吉西他滨与草酸铂合用治疗晚期胆道癌的也有报道，疗效满意而不良反应较易耐受[8]。本组病例均系术后辅助化疗，尽管化疗方案不一，但单因素及多因素生存分析均证实辅助化疗可显著延长无复发生存期。由于中晚期胆道癌手术中，即使将肉眼可见的癌组织完全切除，显微水平或远隔部位的微小转移灶仍会残留于病人体内；手术操作也可能造成医源性转移；而机体方面，麻醉和手术创伤使免疫功能暂趋低下，不利于控制肿瘤，因此对于胆道系统癌，采用辅助化疗“保驾”以防肿瘤复发转移，有一定理论依据，但能否如同进展期胃肠道肿瘤那样作为常规进行，尚待大样本随机对照研究证实。
其他影响预后的独立因素系临床分期、无淋巴结转移者的RFS和OS均长于转移者，但差异无显著性，其中一个重要因素系肝外胆道癌发病率相对较低，病理科阳性淋巴结检出少，导致分期准确度下降，如本组病例中Ⅰ期和Ⅲ期较少，故合并为Ⅰ~Ⅱ期和Ⅲ~Ⅳ期，后者RFS和OS显著较短。此外原发肿瘤部位虽非独立预后因素，但胆囊癌生存优于胆管癌，可能系前者扩大根治术近年来开展增多的缘故。上段胆管癌亦称肝门部胆管癌，在我国占全部胆管癌的58.4%，由于肝门区解剖位置狭窄深在，血管及胆管结构变异众多，又因病变影响发生偏移，具有向邻近器官浸润生长的特点，如何通过提高术前分期准确性和手术切除率改善预后，是亟待解决的课题；而中段和下段胆管癌一般较早出现黄疸，较易早期诊断及手术[9]，但本组13例中下段胆管癌多侵犯门静脉、肝动脉等，手术切除仅6例(46.2%)，因此预后较差。
综上所述，深入了解影响肝外胆道癌复发及预后的临床病理特征，将有利于制定最佳临床决策，积极开展以手术为主的综合治疗，从而达到提高患者生存质量和延长生存期的目标。
【文献】
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