肿瘤恶液质发病机制及诊治进展
【摘要】 恶液质在肿瘤患者中普遍存在，且预示着较高的死亡率。恶液质发病机制是多方面的，细胞因子在恶液质过程中扮演了非常重要的角色。恶液质的涉及营养支持、针对致炎细胞因子治疗以及相关药物治疗等多个方面。
【关键词】 肿瘤
恶液质是肿瘤常见的并发症，近80%晚期肿瘤患者会出现恶液质。恶液质往往与较低的生活质量和较差的预后相关，并对肿瘤治疗产生抵抗。有关肿瘤恶液质的发病机制仍未完全阐明。本文综述肿瘤恶液质的发病机制及诊治进展。
1 基本概念
恶液质目前没有明确定义，一般认为是机体的综合性代谢变化过程，多见于慢性消耗性疾病，如肿瘤、AIDS和终末期肾衰等[1]。与饥饿引起的脂肪丢失不同，恶液质患者不仅丢失脂肪，还丢失肌肉组织，且摄食并不能逆转恶液质患者的肌肉消耗[2]。体重下降是恶液质患者最常见症状，除此之外，还包括食欲减退、疲劳、肌肉消耗、感觉及知觉异常、贫血和水肿等，同时70%以上恶液质患者会出现疲劳症状[3]。
肿瘤恶液质临床上很常见，近20%肿瘤患者直接死于恶液质[4]。在上消化道实体瘤和肺癌中，恶液质尤为常见，85%胃癌患者、61%非小细胞肺癌患者会出现恶液质[5]。
2 发病机制
肿瘤恶液质是综合性代谢紊乱，包括多种机制：①肿瘤患者普遍存在厌食，原因既有患者摄入中枢生理机制的变化，也有患者焦虑、压抑、肠梗阻、恶心、呕吐、便秘、味觉改变、慢性持续性疼痛等；②贫血减少了机体代谢的原料供应；③肌肉和脂肪分解代谢的直接影响；④机体产生某些代谢介质的参与。
临床上可见无厌食现象的肿瘤患者也可能出现恶液质，因此有学者认为肿瘤细胞或者宿主细胞产生某些代谢介质参与了恶液质的过程。Esper等[6]发现致炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、白介素1(IL-1)和干扰素γ(IFN-γ)等在肿瘤恶液质过程中扮演重要角色，这些细胞因子直接影响患者食欲、改变机体代谢；Barber等[7]研究发现肿瘤恶液质患者生存时间与致炎性细胞因子IL-1的表达量相关；Wigmore等[8]从肿瘤恶液质患者小便中检测到蛋白分解诱导因子(proteolysis induced factor，PIF)。普遍认为PIF由肿瘤细胞产生，是加速肌肉消耗、减慢肌肉蛋白合成的关键因子；Bing等[9]还发现肿瘤恶液质患者小便中能检测到锌α2糖蛋白(一种脂肪动员因子，促进患者脂肪代谢)。MacDonald等[1]研究发现高皮质醇、低胰岛素及肾素血管紧张素系统活性增强都参与了恶液质的发生过程。这些代谢变化提示了恶液质患者的一个反常现象：由于活动量下降，机体能量代谢本应减少，但实际并非如此，肌肉和脂肪呈高代谢状态[10]。
到目前为止，肿瘤相关疲劳的确切机制还不清楚。一般认为，诸多生理因素导致患者疲劳，包括贫血、肿瘤治疗、肿瘤负荷及相关细胞因子的释放。另外还包括许多心理因素，如压抑、焦虑、入睡困难及睡眠不足等[3]。
3 诊 断
病史询问和体格检查是最有效的诊断手段。体重下降、厌食和疲劳是晚期肿瘤患者的最常见症状。摄入量下降相关症状是关键的示警信号，包括食欲不振、早期饱腹感、恶心呕吐和味嗅觉异常等。体重下降超过5%表明正在发展为恶液质，体重下降超过15%则确认已经进入恶液质状态[5]。此时应测量体重指数(BMI)，BMI＜18，提示明显营养不良，此时水肿和腹水较为常见。同时应注意：液体潴留会掩盖体重丢失的严重程度。肿瘤恶液质患者血浆白蛋白一般低于正常，如果合并C反应蛋白或血沉升高，提示机体有炎症反应，会加速恶液质进展[11]。
4 治 疗
肿瘤恶液质治疗需多学科团队的协作。恶液质是慢性疾病过程，随着机体状况变化，需反复再评价。对于严重消耗、卧床不起、濒死的恶液质患者，积极治疗并不总是有效的，这些病人可予类固醇激素，以提高食欲和改善心情。
早期识别恶液质患者并予预防至关重要。以下症状的控制有助于改善食欲、重建消化道功能、纠正代谢紊乱。①恶心/呕吐(可予多巴胺受体拮抗剂或5羟色胺(5-NT)受体阻断剂，机械性梗阻则采取外科手段)；②早期饱腹感(可予胃动力药如多潘立酮)；③消化不良(可予胰酶补充)；④便秘(可予缓泻剂如酚酞等)；⑤疼痛(可予镇静、止痛药)；⑥压抑(可予抗忧郁药或精神疏导)。
4.1 饮食治疗
对于肿瘤恶液质患者，一般主张少量多次、易消化、高蛋白饮食，如鱼类、虾、乳制品、冰淇淋等[5]。尽可能创造轻松愉快的就餐环境，同时讲究饮食的色香味，最大限度地增加患者的摄入量；不推荐辛辣、过咸及高脂肪饮食，同时应向营养师咨询正规的营养指导[12]。摄入能量大于1.5kCal/ml的食物是有益的，但不应替代正常饮食。对于患者而言，的时间间隔、摄入固定的营养非常必要。患者每天摄入200ml~400ml的高能量食物，将获得300~600kCal能量。这一饮食习惯势必会影响正常饮食时间的摄入量，但总体而言，患者每天将额外获得200~400kCal能量[5]。
4.2 人工营养支持
对于晚期肿瘤恶液质患者，给予人工营养(包括肠内或肠外营养)是合理的。肠外营养能改善患者的一般状况，提高其生活质量。但在选择肠外营养时，必须考虑中心静脉置管的并发症。
4.3 重度厌食治疗
患者主诉重度厌食和早期饱腹感时，一般需采取相应措施。餐前和餐中适量饮用红酒是有益的。早期饱腹感予胃动力药如多潘立酮，短期内是有效的；也可给予类固醇激素以改善食欲、提高机体一般状况。临床上考虑到类固醇激素的不良反应，孕酮是当前重度厌食患者的首选治疗。高剂量孕酮如甲羟孕酮和甲地孕酮，能够改善大约70%患者的食欲，其中接近20%患者的体重增加。然而患者的体重增加，往往是由于体液潴留如水肿，或仅仅是脂肪堆积，而非骨骼肌的增加[13]。
4.4 改善疲劳治疗
肿瘤恶液质患者疲劳现象较为普遍。患者为了保存能量往往减少活动量，但这也导致了机体适应性和活动耐受性的下降。医生应鼓励患者适当锻炼，以防止肌肉废用性萎缩。散步等轻度锻炼能降低患者疲劳水平。另外，缓解压力和寻求心理帮助也能降低疲劳水平。如果疲劳与贫血相关，是否应该使用促红细胞生成素(EPO)有待进一步评价。Rizzo等[14]研究表明EPO将对患者有益；Henke等[15]则发现头颈部肿瘤患者应用EPO后，出现肿瘤进展现象。
4.5 针对致炎细胞因子治疗
对于肿瘤恶液质患者代谢紊乱的处理，应该集中在下调机体对于肿瘤的炎性反应。Peluffo等[16]研究表明：非甾体抗炎药(nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAID)联合胃黏膜保护药能延长患者生存期，减少机体炎性反应，减慢脂肪消耗。二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)是长链多不饱和脂肪酸，鱼油的天然成分，可通过鱼油胶囊或者特制高蛋白、高热量营养品补充。Russell等[17]发现EPA既能下调促炎症反应因子，又能阻断肿瘤恶液质相关因子如PIF的影响。Fearon等[18]发现摄入EPA能够抑制营养下降，提高患者机体活动状态，但很少能增加体重。Gordon等[19]通过双盲的随机对照研究发现沙利度胺(反应停，TNF-α合成的抑制剂)能够延缓肿瘤恶液质进程，且耐受性较好。
胰岛素样生长因子1(IGF-1)可通过内分泌、旁分泌或者自分泌的方式刺激骨骼肌肥大[20]。Muscaritoli等[21]认为，在肿瘤恶液质患者中，利用重组腺病毒载体进行局部基因治疗，增加肌肉IGF-1的含量，促进肌肉肥大和再生，是很有潜力的基因疗法。
4.6 其他药物
2002年，两个独立研究小组报道，通过阻断营养不良小鼠筒箭毒碱活性可提高其肌肉功能及减少其肌肉退化[22，23]。Bogdanovich等[22]研究发现，通过向小鼠腹膜内注射内源性筒箭毒碱抗体，3个月后小鼠体重、肌肉数量和强度明显增加，同时肌肉退化及血清肌酸激酶明显下降。
褪黑激素（melatonin，N-乙酰-5-氧基色胺）是由松果体分泌的激素，参与调节机体生物钟和细胞分化增殖[24]。Persson等[25]研究发现同时服用鱼油和褪黑激素组，体重稳定或增加的比例(63%)明显高于单独服用鱼油(38%)或褪黑激素组(27%)。
雄性甾体激素(anabolic androgenic steroids，AASs)是与睾酮相关的大家族，包括诺龙(Nandrolone，19-去甲睾酮)，氧甲氢龙(Oxandrolone，氧雄龙)等。AASs能够诱导骨骼肌细胞雄激素受体的表达，促进细胞内氨基酸的合成利用，从而刺激肌肉蛋白合成[26]。Desport等[27]在法国肿瘤治疗指南中指出，诺龙是肿瘤恶液质患者有效药物之一，可以促进肌肉合成。Boughton[28]报道氧甲氢龙同样能够诱导肿瘤恶液质患者肌肉组织的合成。
5 结 语
尽管一些恶液质患者一般状况明显得到改善，但临床治疗追求目标是稳定现状和延缓衰弱过程；目前还没有单一的治疗措施对所有患者有效，而且往往积极治疗只能产生有限的益处，但这并不能成为放弃治疗的理由。随着对肿瘤恶液质发病机制的深入研究以及针对性治疗药物的开发，恶液质患者有望得到更好的治疗。在循证医学时代，我们期待更多的随机对照研究，客观评价抑制致炎细胞因子的靶向药物疗效。
【】
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