原发性肝癌放射治疗沿革及其研究进展
【摘要】 全文对肝癌放射沿革的认识，以及放射治疗在肝癌治疗中地位再次提出的新概念和新技术作一综述。
【关键词】 肝肿瘤
不能手术切除的肝癌病灶体积常较大，肿瘤多中心发生及肿瘤浸润性生长、侵犯门静脉形成肝内转移灶的生物学特点，提示微小转移灶在肝癌中普遍存在的生物学特性。据刘臻玉等报道305例肝癌切除术后标本病理发现:肉眼静脉浸润组70例(23.0%)，镜下微小静脉浸润组总共202例，总体浸润率66.2%，瘤体越大，浸润概率越高[1]，甚至高达90%[2]。这些微小病灶首次确诊时已经存在，B超、CT或MR均不能发现，成为肝癌治疗后高复发率的主要原因和难题[3]。目前仅针对主体瘤毁损的肝癌治疗包括手术、三维适形放疗或局部消融疗法(常用TACE，其次有瘤内无水酒精注射，以及近年来应用的射频消融，超声聚焦刀和氩氦刀等)，但众多治疗方法均不能消灭肝内微小转移瘤，也是影响治疗后生存率的重要因素[1~3]。至今，不能切除的肝癌尚无公认有效的常规治疗方法，总体治疗效果不理想[3]。为此，Zheng等探讨包括消灭主体瘤和肝内转移子瘤的现代放射治疗为主的综合治疗方案成为临床研究目标[4，5]，治疗效果取得了长足进步，甚至改变了肝癌治疗的某些传统观念，现结合有关综述如下。
1 肝癌放射治疗沿革的认识
历经半个世纪，肝癌外照射经历了全肝大野照射、局部照射、全肝移动条野照射、局部超分割照射和立体定向放射治疗的演变，但临床效果均不满意。主要是长期受到全肝放射耐受量＜35Gy的影响，全肝照射＞40Gy患者会出现严重的放射性肝功能不全，而肝癌细胞的放射致死剂量与分化差的上皮细胞癌相近，为60Gy/6周，这是肝癌传统全肝大野放疗效果不佳的主要原因，因此多年来世界各地放弃使用[4~8]。1992年于尔辛等报道全肝移动条野放射治疗大肝癌228例，70%患者总量mTD 20Gy以上者，1年生存率70.39%,其中有12例总量达35Gy，5年生存率68.42%，说明放射总量和生存率有关，疗效有一定改善；但对肝的放射耐受性没有充分了解，以致对肝癌的放射剂量不敢提高至40Gy以上[6]。
提高肝癌放射治疗的疗效，关键是解决与放射治疗技术有关的照射野设计、肝的放射耐受量与靶区高剂量照射三者之间的临床难题。近年研究发现：三维适形放疗[8]和全肝移动条野放射+缩野技术+分段放疗新方案[4,5]是目前达到高疗效、低损伤的两种新方法。随着肝癌放射治疗经验的积累和放射剂量的合理应用，对于提高肝癌放射治疗的效果，是提高整体原发性肝癌治愈率和生存质量的关键。调强放射治疗和图像引导放射治疗也将提高肝癌放射治疗水平。
2 分阶段缩野的靶区高剂量照射概念
遵循放疗计划先行大野放射，后缩野加量放射的总原则，Zheng等[4，5]设计全肝移动条野放射＋缩野技术＋分段放疗新方案，经20年460例巨大肝癌临床研究大系列实际探索：肿瘤直径10cm~15cm 245例，15cm~21cm 215例，按剂量分三组，第一组全肝移动条野放射2轮，mTD16Gy~19Gy 260例，临床受益率80.3％，中位生存期8个月；第二组全肝移动条野放射3～4轮，mTD 24Gy～35Gy 127例，临床受益率91.3％，中位生存期11个月；第三组全肝移动条野放射＋缩野技术＋分段放射mTD 50Gy~60Gy 73例，临床受益率100％，1、3、5年生存率分别是90.2％、47.9％和10.9％，其中10例（13.7％）中位直径14cm缩小至7cm，使巨大肝癌缩小后二步切除，5、10年生存率分别为40％和30％，最长生存者20年仍健在；经长期随访，至今无肝肾功能损害记录，证明患者可耐受60Gy。
遵循发生5%放射性肝病时受照射体积大小为正常肝脏体积的 1/3、2/3和全肝，其剂量分别为90Gy、47Gy和31Gy，当正常肝脏受照射的体积＜1/4时，无放射剂量上限且无放射性肝病发生的理论依据[9]。全肝移动条野放射＋缩野技术＋分段放疗方案临床实践和研究提示[4，5]：肝脏放射耐受性取决于肝脏受照射体积大小，正常肝组织的放射体积分阶段逐渐缩小，其放射耐受量从全肝mTD 30Gy可分阶段逐渐缩野照射提高至局部靶区mTD 60Gy，经长期随访，没有肝肾功能损害的记录, 证明患者可耐受分阶段缩野靶区高剂量照射。
夏云飞等[10]从放射生物学方面包括时间剂量因子、分次剂量因子和体积剂量因子等三个方面及剂量学方面详细阐明移动条野放射原理，对局部肿瘤细胞是一种加速方案治疗，可在几小时、几天或几周内就出现放射损伤，提高了对肿瘤细胞杀灭的生物效应；对整个正常肝脏却是延迟方案治疗，延迟方案即后期放射反应组织具有较强的修复亚致死性放射损伤的能力，而增殖能力较弱，减少正常肝脏的放射反应，保护了肝脏的必要功能，经数月或数年才出现放射损伤。
3 关于腹腔淋巴结转移的放射治疗
临床诊断肝癌伴有淋巴结转移者并不多见，剖腹探查发现腹腔淋巴结转移的发生率为1.6%~5.9%[11，12]，但Kojiro[13]分析660例肝癌尸检，淋巴道转移最常见者为肝门淋巴结（58.3％），然后是胰腺周围淋巴结（54.2％），胃周围淋巴结（45.8％），主动脉周围淋巴结（33.3%），锁骨上淋巴结约占10%。Zeng等[14]回顾性分析了125例临床诊断为肝癌发生腹腔淋巴结转移病人，63例接受肝内肿瘤手术切除或介入栓塞治疗；62例在上述治疗基础上结合外放射治疗，予肿大淋巴结区包括或不包括肝内原发灶局部照射。放疗组与非放疗组中位生存期分别为9.4个月和3.3个月，1年生存率分别为42.1%和3.4%，2年生存率为19.9%和0，两组差异有显著性(P＜0.001)，结论为肝癌淋巴结转移对放疗敏感，用50Gy常规分割即可达到姑息性治疗的效果，并延长生存期，肝门区淋巴结转移和肝内小病灶患者放疗后效果较好。
4 肝癌的三维适形放射治疗
三维适形放射治疗（three?鄄dimensional conformal radiotherapy，3D?鄄CRT），可使放射剂量区的主体分布形态和肿瘤的主体形态基本一致，在提高肿瘤局部照射剂量到50Gy以上的同时，显著降低正常肝组织和周围正常器官受照射量，适应于5cm~8cm大肝癌，肿瘤边界清晰，不伴肝内播散子瘤的患者。近10年来在国内外已报道了若干篇肝癌3D?鄄CRT放疗的结果：1997年Robertson[15]报道了22例3D?鄄CRT (常规分割48Gy~72.6Gy)和TACE，中位生存期6个月，4年生存率20%；1999年Cheng[16]报道13例3D?鄄CRT (常规分割，40Gy~60Gy)合用TACE，中位生存期7个月；2000年Seong[17]报道27例3D?鄄CRT（常规分割，40Gy~60Gy），中位生存期14个月，3年生存率21.4%；2002年Park[18]报道158例3D?鄄CRT（常规分割，25Gy~59Gy），中位生存期10个月，2年生存率19.9%，放疗剂量与疗效相关，剂量＞50Gy疗效更好；2004年Zeng[19]报道203例肝癌TACE加和不加3D?鄄CRT 50Gy，有效率分别为76.0%和30.9%，1、2、3年生存率分别为71.5%、42.3%、24%和59.6%、26.5%、11.1% (P值均＜0.05)；2005年Park[20]报道59例3D?鄄CRT（每次3Gy左右，总量30Gy~55Gy），中位生存期10个月，3年生存率14.5%；2005年郑青平[21]报道98例不能手术的原发性肝癌，67例单纯3D?鄄CRT，31例3D?鄄CRT+TACE，两组近期有效率分别为83.6%和87.1%，3年生存率分别为22.4%和25.8%，差异无显著性（P＞0.05）。2006年周振华[22]用TACE加3D?鄄CRT联合治疗细胞学或病证实的肝癌46例，部分缓解(PR)8例，稳定(SD)35例，进展(PD)3例，3年生存率28.3%，3年局部控制率39.1%和3年远处转移率34.8%，全组中位生存时间16个月。2006年Kim[23]报道对TACE无效或不适宜的不能切除肝癌70例，门静脉癌栓41例，选用3D?鄄CRT 放射总量44Gy~54Gy，有效率(CR+PR)分别为54.3%、39.0%，中位生存期为18.0个月和20.1个月，提示对TACE无效或不适宜的不能切除肝癌和门静脉癌栓，两者可选择3D?鄄CRT。
上述各家报道3D?鄄CRT是否应该常规加用TACE意见不一致。多数学者认为TACE并不能使肿瘤完全坏死,肿瘤的周围区域仍可见大量残留癌细胞。2006年李忱瑞等[24]报道 2 116例不能手术切除肝癌经TACE治疗后，有41例(1.9%)获二期切除，病理证实完全坏死4例，仅占9.9%，却有90.1%发现肝癌细胞残留的局限性，肝癌的门静脉供血、侧支循环的建立、栓塞不完全、多中心起源以及肝癌细胞的多药耐药基因的高表达，应是其残癌细胞存活或复发的基础。3D?鄄CRT缺点仍是不能杀灭肝内播散子瘤，对肝内肿瘤播散、肿瘤边界在CT图像上无法确认或TACE后发现肝内较多的播散小病灶则放弃治疗[8，22]。
5 门静脉癌栓——放射治疗的价值
临床上门静脉癌栓占34%~40%，而病理镜下发现率高达90％，易导致肝内播散、远处转移、肝功能恶化和治疗后复发，预后很差，未行治疗的肝癌患者中位生存期24.4个月,而伴有门静脉癌栓者生存期仅2.7个月[2]。目前对合并门静脉癌栓的肝癌患者缺乏有效的治疗方法，无论TACE治疗或外科治疗效果都差[3]。近年研究发现, 放射治疗有一定的疗效。Zeng等[25]放射治疗66例伴有门脉和(或)下腔静脉癌栓的大肝癌患者，22例(33.3%)治疗后癌栓消失，获得完全缓解，16例(24.2%)获得部分缓解，26例(39.4%)癌栓稳定，总有效率57.5％，1年生存率34.8％，中位生存期10个月。王海龙等[26]报道3D?鄄CRT+TACE治疗肝细胞癌伴门静脉癌栓32例的疗效，原发肿瘤缓解率68.8%，门静脉缓解率87.5%，其1、2、3年累积生存率分别是56.3%、31.3%和 21.9%，中位生存期15个月，门静脉癌栓放射剂量至DT60Gy/30次，可有效预防门静脉高压大出血。提示放射治疗对伴有门静脉癌栓肝癌有较好疗效,放射治疗效果与放射剂量密切相关。
6 肝癌放疗意义与并发症
肝癌术前放疗使部分不能手术的巨大肝癌缩小后变为可手术切除的新指征，扩大了肝癌的手术切除来源，可增加手术切除率的新途径，第1例由Zheng等于1987年实现，随访20年仍健在。近年于尔辛[6]和Zeng等[27]学者陆续有成功报道，证明可重复，并得到有关学术界的关注[3，28]。
目前认为，放疗后产生并发症——放射性肝病(radiation?鄄induced liver disease，RILD)是与体积、剂量和肝脏功能状态有关。其最突出而敏感的变化是AKP可高于正常的3~10倍，放射性核素扫描可以显示肝脏受照射区域的放射性核素缺损或稀疏，MRI表现为T2时相与照射区域完全一致的信号增强区，CT、B超、肝活检也有一定诊断意义。RILD目前尚无特效治疗方法。因此，预防RILD的发生很重要[5]。Liang报道3D?鄄CRT 128例，放疗后4~8周发生RILD 19例，发生率14.8%，危险因素包括：大体积的正常肝接受高剂量照射，伴门静脉内有瘤栓的病人、在放疗期间发生急性肝功能损害的病人，但是最重要的因素是病人原有肝硬化的严重程度，Child?鄄Pugh B级的病人更易发生RILD[29]。梁建设报道3D?鄄CRT 70例，RILD占45.71%，而阳性HBVM者中占88.88%，提示乙肝病毒感染可能与放射性损伤敏感性有关[30]。接受3D?鄄CRT的RILD发生率高于非3D?鄄CRT者[31]，而非3D?鄄CRT者发生RILD罕见[4~7,14,19]，值得进一步研究。
7 肝癌放射指征
肝癌放疗适应证尚无统一看法，根据460例放疗经验[4]，放疗的适应证较广泛：① 一般情况好,无严重肝功能损害和肝硬化，无黄疸、腹水，肿瘤局限而且缓慢，无远处转移的患者，根治性放疗用全肝移动条野放射＋缩野技术＋分段放疗至50Gy~60Gy。争取部分肿瘤缩小后切除。②虽已有肝内播散或弥漫型肝癌，但一般情况好，无黄疸、腹水者先行全肝移动条野放疗，视情况部分患者可缩野加量至50Gy~60Gy。③有门静脉癌栓者，可先对准癌栓放疗，待癌栓缩小甚至消失时，再视情况作全肝移动条野放疗。④腹水是放疗的相对禁忌证,如对症利尿有效，可行全肝移动条野放射，尚有姑息性疗效。⑤对肿瘤位于肝门区压迫所致的黄疸或腹水,可对准肝门靶区试行放疗，以解除压迫，缓解症状。⑥肝硬化不是放疗的禁忌证，只要不是严重肝硬化伴有肝功能损害，放疗即可进行。⑦对肝门或胰周淋巴结转移，放疗多有效。⑧炎症型肝癌放疗无益，列为禁忌。
总之，对临床上最棘手的进展期肝癌，首先采用全肝移动条野放射+缩野技术+分段放疗，最大限度杀灭肝内微小转移瘤为基础，并随着主体瘤的缩小，针对病例个体化策略结合三维适形放疗、手术或局部消融疗法的综合治疗方案。值得进一步推广应用。
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