TP方案联合香菇多糖或甲地孕酮治疗晚期非小细胞肺癌

           作者：谢忠　谢杰荣　温继育　冯丽萍

【摘要】  　　［目的］ 探讨初治Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)中三种方案即LM?鄄TP方案、M?鄄TP方案和TP方案的优劣。［方法］ A组（38例）接受LM?鄄TP方案治疗；B组（38例）接受M?鄄TP方案治疗；C组（36例）接受TP方案治疗。三组均以每4周为1个周期，重复3个周期。客观疗效与毒性反应按WHO标准进行评价，生活质量根据临床受益疗效评价。［结果］ A、B、C三组客观疗效(CR+PR)无显著性差异(P＞0.05)，分别为50.0%、47.4%及44.4%；中位生存期A组较B、C两组长（P值均＜0.05），分别为38周、30周和28周；临床受益疗效A、B组高于C组（P值均＜0.05）；机体免疫功能A组高于B、C两组（P值均＜0.01）；白细胞减少及恶心呕吐反应C组较A、B两组均明显（P＜0.01，P＜0.05）。两组均未发现其它严重的毒性反应。［结论］ 三种治疗方案对晚期NSCLC的客观疗效无显著性差异，但以LM?鄄TP方案毒副反应小，中位生存期长，病人免疫功能及生活质量改善明显。

【关键词】  香菇多糖　甲地孕酮　紫杉醇　顺铂　非小细胞肺癌

　　近年来肺癌已成为恶性肿瘤中居首位的死亡原因，其中非小细胞肺癌约占80%，而此中约2/3为失去手术机会的Ⅲb~Ⅳ期患者，故Ⅲb~Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗尤其是生物化学药物治疗成为研究的热点。自2002年1月至2005年3月，我们对126例晚期初治非小细胞肺癌(NSCLC)病人进行随机对照研究，比较LM?鄄PC方案[Lentinan（香菇多糖）、Megestrol Acetate（MA，甲地孕酮）、Paclitexal（TAX，紫杉醇）与Cisplatin（PDD，顺铂）联合的生物化疗方案]、M?鄄TP 方案与TP 方案的疗效、毒性、免疫功能变化以及病人生活质量改善情况。

    1 材料与方法

    1.1 一般资料

    入组标准：（1）所有病例都是经组织学或细胞学证实的Ⅲb~Ⅳ期的晚期初治NSCLC病人，能够耐受至少3个周期化疗，均有可测量病灶；（2）Karnofsky评分≥50分；（3）入组时未接受孕激素、肾上腺皮质激素及代谢激素治疗；（4）无严重心脏病及糖尿病史，无消化道梗阻、营养吸收障碍和血栓现象；（5）肝、肾功能及血常规正常；（6）无水肿和腹水；（7）未接受肠内或肠外高营养；（8）预计生存期在3个月以上。

    分组方法：患者按入院先后随机分组，分别纳入A、B、C三组。A组42例，采用LM?鄄TP 方案；B组42例，采用M?鄄TP 方案；C组42例，采用TP 方案。其中A组38例、B组38例、C组36例可评价疗效，一般情况见表1。采用χ2检验，三组间各项情况比较均无显著性差异。

    1.2 给药方法

    1.2.1 化疗方案

    A组（LM?鄄TP 组）：TAX 175mg/m2，静滴，第1天；PDD 30mg/(m2·d)，静滴，第2~4天，此化疗方案以每4周为1个周期，重复3个周期。此外，同时应用Lentinan 2mg加生理盐水250ml静滴，每周2次；MA 160 mg，口服，每天1次；Lentinan与MA均持续使用到化疗完成3个周期（平均12周）。B组（M?鄄TP 组）：不加Lentinan，其余三药的用法、用量、周期数等均同A组。C组（TP 组）：不加用Lentinan及MA，TP方案的剂量范围和中位剂量同A组，亦以每4周为1个周期，重复3个周期。

    各组紫杉醇的使用均遵守以下程序：⑴询问有无过敏史。⑵化疗前12h及6h服用地塞米松20mg，化疗前30min肌注苯海拉明40mg，静脉注射雷尼替丁50mg。⑶紫杉醇溶于生理盐水500ml中，用聚乙烯输液器及特制胶管和滤网。⑷滴注开始后每30min测血压1次，注意心率、呼吸及过敏反应等。⑸滴注时间3h。

    1.3 止吐方案

    A、B、C三组均于每日化疗前15min静脉注射恩丹西酮8mg、地塞米松10mg。

    1.4 疗效评价

    结合治疗前后CT或MRI检查，按照WHO抗肿瘤药物客观疗效标准评价，分完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、好转（MR）、稳定（SD）、进展（PD）。毒性反应按WHO标准进行评价。生存期为化疗开始至死亡或末次随访时间。通过信访或电话随访，随访时间自病人确诊之日开始至2005年3月。

    生活质量按行为状态评分及体重变化来评价：（1）行为状态评分：阳性：对于KPS评分为50、60或70分的病人，治疗后KPS评分较治疗前增加≥20分且持续时间≥4周者；阴性：治疗后KPS评分较治疗前减少≥20分且持续时间≥4周者；稳定：其它结果者。（2）体重变化：阳性：治疗后体重较治疗前增加≥ 7%（除外体腔积液的重量）,且持续时间≥4周者；非阳性：其它结果者。

    1.5 统计学分析

    所有数据用机SPSS/PC加统计分析软件进行处理。各组间疗效与毒性反应的比较采用χ2检验；免疫功能变化的资料先行方差齐性检验，方差齐的组间均数差异显著性检验用t检验，方差不齐的用t′检验，组间均数比较用配对t′检验。

    2 结 果

    2.1 客观疗效

    A、B、C三组有效率（CR+PR）分别为50.0%（19例）、47.4%（18例）和44.4%（16例），各组间的比较差异无显著性（P值均>0.05）。但A组CR+PR+MR率（29例，76.3%）比B组(21例，55.3%，P<0.05)和C组（19例，52.8%，P<0.05）均高。A组35例、B组34例、C组32例均随访至病人死亡，无失访病例。中位生存期A组较B、C组各长8周和10周（P值均<0.05）（见表2）。

    2.2 临床受益疗效

    本研究以临床受益疗效作为生活质量的评价标准，包含行为状态评分及体重变化两项指标。A组（LM?鄄TP 方案）或B组（M?鄄TP 方案）这两项指标阳性率均高于C组（M?鄄TP 方案）（P值均<0.05）；但A、B两组间这两项指标阳性率的比较差异无显著性（P>0.05），见表3。

    2.3 T细胞亚群及NK细胞活性

    A组后CD4和CD4/CD8值较治疗前有明显升高（P<0.05），B、C两组治疗后CD3、CD4、CD4/CD8及NK细胞活性均较治疗前明显下降（两组P值均<0.01）。治疗后三组比较，A组的CD3、CD4、CD4/CD8及NK细胞活性均明显高于B、C两组（P值均<0.01），而B、C两组间比较差异无显著性（P>0.05），见表4。

    2.4 毒性反应

    血液学毒性（白细胞减少）A组最轻，C组最明显，A、B组之间（P＜0.05），A、C组之间（P＜0.01）和B、C组之间（P＜0.05）均有明显差异性。恶心呕吐反应A、B两组均明显轻于A组（P＜0.01 和 P＜0.05）。A组1例、B组2例发生短暂性阴道出血，但不严重；两组均未发现血栓性静脉炎、浮肿等副作用，两组均无致命性毒性反应。详见表5。

    3 讨 论

    20世纪80年代以来，以铂类为主的联合化疗方案对NSCLC的疗效在一定程度上有所提高，对于Ⅲb和Ⅳ期NSCLC患者的52个随机对比研究的Meta分析结果表明：以铂类为主的联合化疗方案与最好的支持治疗相比可以减少27%的死亡危险性，这相当于增加10%的1年生存率，为此，以铂类为主的化疗方案被美国临床肿瘤学会（ASCO） 推荐为Ⅲ、Ⅳ期有较好行为状态评分的NSCLC患者的治疗方案[1]。近年来用紫杉醇联合铂类治疗肺癌特别是晚期非小细胞肺癌，均显示出其临床应用价值。

    3.1 香菇多糖与甲地孕酮的作用

    香菇多糖是一种兼有抑制肿瘤和提高免疫功能的多糖类生物反应调节剂（BRM）。主要是通过宿主增强诱导活化的巨噬细胞及杀伤Ｔ细胞，提高ＮＫ细胞活性和增强抗体依赖性巨噬细胞毒作用来发挥抗肿瘤作用。报道[2~4]，对于恶性渗出液，单用链球菌制剂的有效率达60%以上；化疗时合并应用香菇多糖，可克服化疗的免疫抑制作用，改善机体免疫状况，从而提高化疗疗效，提高生存质量。

    甲地孕酮已被证实与化疗合用可以减轻化疗药物所致的消化道和骨髓的毒性，提高机体对化疗药物的耐受性，促进晚期肿瘤患者的食欲及增加体重，改善晚期肿瘤患者的生活质量[5，6]。

    3.2 疗效、毒性与免疫功能

    多数资料显示[7~9]，PC方案对晚期NSCLC的有效率为40%~60%，有效病例可获延长生存期3~10个月，且对总生存率及病人生活质量的提高无明显意义。本组资料虽然显示LM?鄄TP、M?鄄TP 和TP 三种方案之间的客观疗效（CR+PR）比较均差异无显著性（P>0.05），但比较三组的CR+PR+MR率，LM?鄄TP 方案较M?鄄TP 和TP 方案均明显增高（P<0.05），中位生存期LM?鄄TP 方案较M?鄄TP 方案长8周（P<0.05）, 较TP 方案长10周（P<0.05），这说明香菇多糖、甲地孕酮联合TP 方案对晚期NSCLC病人有协同治疗作用。

    在临床受益疗效（生活质量）方面，虽然M?鄄TP 方案与LM?鄄TP 方案一样均较TP 方案明显好（P值均<0.05）；但在免疫功能方面，M?鄄TP 组化疗后免疫功能较化疗前降低，而LM?鄄TP 组化疗后的免疫功能不仅较化疗前提高（P<0.05），而且较M?鄄TP 组及TP 组化疗后的免疫功能都好（P值均<0.01）；此外，LM?鄄TP 方案的中位生存期又较M?鄄TP方案长（P<0.01）。这提示甲地孕酮虽能提高化疗病人的生活质量，如果再联用香菇多糖后，不仅能提高化疗病人的生活质量，还起到了逆转免疫抑制状态、使机体产生免疫增强和/或免疫复苏的作用，从而延长肿瘤病人的生存期。

    毒性反应LM?鄄TP 及M?鄄TP 方案较TP 方案轻，尤其表现在白细胞毒性及消化道反应方面。其中在白细胞毒性方面，M?鄄TP 组较TP 组毒性轻（P<0.05）；而LM?鄄TP 组毒性更轻，与M?鄄TP 组比较仍存在明显差异性（P<0.05）；这说明甲地孕酮可以减轻化疗药物所致的骨髓毒性，但加用香菇多糖后，骨髓毒性又能进一步减轻。因此，香菇多糖及甲地孕酮配合使用具有协同减轻化疗毒性的作用。

    3.3 疗效评定标准

    本研究结果启发了我们，对于晚期NSCLC患者，评价某一治疗方案的疗效时，不要片面追求肿瘤的局部变化（CR+PR），更应重视病人生活质量的改善及生存期的延长。这样才能适应肿瘤的全身性疾病概念及WHO对晚期恶性肿瘤生活质量的要求，才能使各种治疗的疗效间具有可比性。

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