单克隆抗体在治疗肿瘤中的研究进展
作者：杨海东 罗傲雪 范益军 秦之香
【摘要】 综述了单克隆抗体在肿瘤中的研究进展。单克隆抗体在肿瘤的诊断和治疗方面得到了广泛的应用，其技术研究和临床应用取得了明显的突破。
【关键词】 单克隆抗体 肿瘤 抗体
单克隆抗体（monoclonal antibody）自发现以来，便成为人体细胞特异地识别和抗击外来病源入侵而产生的一种生物抗性物质，简称单抗。它具有灵敏度高、特异性强、高效、低毒等特点。单抗目前主要用于诊断各类疾病，其药物制备技术也日益完善。单克隆抗体制剂研究已取得理想的成果。目前，全球有500余种诊断和治疗用的单克隆抗体投放市场，100多种用于临床研究［1］，据资料统计，截止到2004?02，美国FDA已经批准了18种用于临床治疗的体内单克隆抗体药物；我国也成功的研制了300多种单克隆抗体，并已用于肿瘤治疗。
1 肿瘤治疗现状
肿瘤是一种严重威胁人类健康的基因性疾病，是体细胞后天获得性DNA 的改变导致细胞无节制地增殖，且这种增殖不断地侵袭周围正常组织所致［2］。
近年来，肿瘤的治疗已成为众多医学工作者研究的热点，其中单克隆抗体靶向疗法治疗肿瘤显示出了良好的前景。其研究重点主要集中在将抗体与化学药物、酶、放射性核素、毒素和生物诱导剂等耦联后直接杀伤肿瘤或者利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。目前，国际上与肿瘤治疗相关的抗体研究主要集中在将抗体与耦联物作用后直接杀伤肿瘤细胞，利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。
2 单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用
2.1 抗体与化疗药物耦联目前，国内外研究较多的与单克隆抗体耦联的化学药物有平阳霉素、柔红霉素、丝裂霉素、多柔比星（阿霉素）、顺铂以及长春碱类衍生物等。Remsen等［3］ 在兔大脑肿瘤的模型实验中，使用多柔比星与单克隆抗体BR96结合所形成的耦联物，通过血脑屏障对肿瘤有明显的抑制作用。刘小云等［4］制备了Fab＇片段和平阳霉素(pYm)耦联物Fab＇－pYm，发现耦联物对肝癌细胞生长以及小鼠脾内接种的C26肝移植瘤的抑制作用均强于等剂量的单抗药pYm；同时还可以通过脂质体靶向制剂作为化疗药靶向治疗肿瘤，利用脂质体制剂将药物导向靶标进行有选择性地杀伤癌细胞和抑制癌细胞的繁殖，以达到提高疗效和高度定向作用。
目前已上市的脂质体有复方氟脲嘧多相脂质体、喜树碱多相脂质体、阿霉素脂质体和紫杉醇脂质体等。王佳蕾等［5］通过紫杉醇脂质体和紫杉醇治疗肺癌和乳腺癌病例的疗效观察，结果显示紫杉醇脂质体治疗非小细胞肺癌和乳腺癌更有效、更安全。Hosokawa等［6］将载有多柔比星脂质体偶合人源化单克隆抗体的片段F(ab)2构成复合物Mcc465，在治疗肠胃肿瘤的临床实验中获得了很好的治疗效果。
2.2 抗体导向酶耦联利用抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合，将前体药物的专一性活化酶与单抗耦联，导向输入到靶细胞部分，再注入前体药物，使其在酶的作用下转化为活性药物，进而杀伤肿瘤细胞。目前这种用作前体药物的抗癌药有苦杏仁苷、氮芥、鬼臼乙叉苷、阿霉素、丝裂霉素等。而作为活化前体药物的导向酶有碱性磷酸酶、青霉素V或G酰胺酶、羧基酞酶、胸腺嘧啶核苷酶、酶有β葡萄苷酶和IV型胶原酶等。
连彦军等［7～9］通过实验将CEA单克隆抗体与β-葡萄糖苷酶进行耦联研究，其对人大肠癌LoVo细胞的体外靶向性杀伤作用和细胞毒研究及对裸鼠结直肠癌移植瘤的疗效观察，同时在该抗体中注入苦杏仁苷后，CEA单抗-β葡萄糖苷酶耦联物显示了强烈的细胞杀伤作用，且苦杏仁苷在其作用过程中毒性降低。对苦杏仁苷的研究及临床应用成为抗肿瘤的又一类新药。
2.3 抗体与放射性核素和毒素耦联肿瘤放射免疫是将单抗与放射性核素耦联而成，将放射性核素导向肿瘤组织，通过内照射杀伤肿瘤细胞，然而这种放射性的治疗主要用于实体瘤或全身多部位转移的肿瘤。目前国内用于肿瘤放射免疫治疗的放射性核素有131I，90Y和211At等，其中131I最为常用。
吴桂巨［10］等应用抗体库技术制备了完全人源性的抗HBs Fab，并用131I标记，发现注入碘标记后，人源抗HBs Fab具有良好的肝癌导向性。李立军等［11］运用放射性粒子125I与缓释化疗粒子植入瘤体内，治疗综合复发性直肠癌，取得较好的疗效。王星华等［12］应用携带小鼠IL-12基因的增殖型腺病毒和非增殖型腺病毒载体治疗肝癌，结果表明携带IL-12基因的增殖型腺病毒治疗肝癌有着大好前景。
3 基因工程技术制备抗肿瘤单克隆抗体
近年来，运用PCR技术制备单克隆抗体是肿瘤治疗的重大突破。张琳等［13］直接检测TEM7蛋白在不同来源的肿瘤组织中的定位，使用PCR技术，制备了抗人TEM7单克隆抗体，为肿瘤的靶标血管导向疗法提供了理论基础。解志刚等［14］应用PCR技术，从分泌抗人CD16单克隆抗体的杂交细胞B88-9中获得了抗CD16Mab的VH.VL基因，为其用于导向免疫治疗肿瘤打下了基础。同时，应用反转录PCR技术方法，通过实验证明了TNFR1与TNF-α结合在诱导肿瘤细胞凋亡信号转导通路中发挥着重要作用，且能有效地杀伤舌癌细胞［15］。
庞秋霞等［16］采用杂交瘤技术成功制备了抗AIB1-N单克隆抗体，发现AIB1的过表达不仅增强了雌激素效应细胞的增殖，而且能完全抵消抗肿瘤药物和雌激素对抗剂引起的细胞周期停滞。戴垚等［17］以抗体IV型胶原酶单抗3G11为靶向载体，选用PLG用于PYM耦联，制备了抗新型3G11-PLG-PYM免疫耦联物，在抗肿瘤作用研究上取得进步。刘彦慧等［18］于2002年成功的制备抗CK20 单克隆抗体，为膀胱癌的治疗奠定了基础。陈玉珍等［19］运用杂交瘤技术制备了抗白介素-28A(hIL-28A)单克隆抗体，为病毒感染性疾病、肿瘤和其他疾病的研究提供新的手段。
4 展望
目前肿瘤治疗中使用最广泛的仍是化疗以及放射性疗法，其毒副作用较大，患者在治疗过程中还可能造成肿瘤细胞的残留或对使用的药物产生抵抗，以至不能达到治疗的目的。随着基因工程技术和DNA重组技术的兴起，利用单克隆抗体治疗肿瘤已经日渐取代副作用较大的传统疗法而成为新的趋向。所以，如何研制更多的单克隆抗体以及怎样更好的利用单克隆抗体治疗肿瘤，将成为肿瘤治疗研究中的又一艰巨任务。
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［1］陈志南，邢金良．生物技术产业发展报告［M］.北京:化学出版社，2003:107.
［2］王金发.细胞生物学［M］.北京: 出版社，2003:611.
［3］Remsen LG，Trail PA，Hellstrom I，et al．Enhanced delivery improves the efficacy of a tumor-specific doxorubicin immunoconjugate in a human brain tumor xenograft model［J］.Neurosurgery，2000，46(3):704.
［4］刘小云，尚伯扬，刘秀均, 等．应用平阳霉素与单克隆抗体Fab片段耦联物抑制肝癌生长与肿瘤肝转移［J］.中华医学杂志，2001，81(4):201.
